Introducción

La mejoría en el estado de salud (síntomas, funcionalidad, calidad de vida) es el objetivo principal del tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr). El estado de salud de esta población se asocia con la mortalidad, las internaciones y los costos.

En el estudio PARADIGM-HF, la combinación de inhibidores del receptor de angiotensina II e inhibidores de la neprilisina (IRAN [angiotensin receptor neprilysin inhibitors]: sacubitril/valsartán) ha demostrado ser superior al enalapril en el tratamiento de los pacientes con IC-FEr. Los pacientes tratados con sacubitril/valsartán tuvieron mayor supervivencia, menor tasa de internaciones y menor deterioro del estado de salud a los 8 meses de tratamiento. Si bien varios estudios controlados y aleatorizados demostraron el beneficio de la combinación de sacubitril/valsartán, la eficacia en la práctica diaria, en diferentes poblaciones, aún no se ha determinado.

El objetivo del presente estudio efectuado en la práctica diaria fue determinar si los beneficios iniciales sobre el estado de salud de la combinación de sacubitril/valsartán se mantenían al año de iniciado el tratamiento.

El estudio CHAnge the Management of Patients with Heart Failure (CHAMP-HF) es un registro prospectivo y multicéntrico de los EE.UU. que documenta en forma seriada el estado de salud de los pacientes con enfermedades específicas en relación con los tratamientos recibidos. El estudio incluyó a pacientes consecutivos con IC-FEr crónica (FE del ventrículo izquierdo [FEVI] < 40%), tratados con un fármaco o más, en 140 centros de atención ambulatoria de los EE.UU. Fueron excluidos los pacientes < 18 años, los que formaran parte de otro estudio de investigación, los que recibían cuidados paliativos, aquellos con miocardiopatía terminal con plan de trasplante cardíaco, con asistencia ventricular y en diálisis.

Para ingresar al estudio, los pacientes debían completar el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) al inicio y luego durante el seguimiento, no debían recibir ARNI o tener contraindicaciones para recibirlos. Los datos clínicos se registraron al mes y a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses, personalmente o por vía telefónica. El protocolo fue aprobado por los comités locales de ética y los pacientes firmaron un consentimiento informado.

Resultados

El criterio principal de valoración fue la evolución del estado de salud del paciente y el puntaje en el KCCQ (puntaje de 0 a 100; un puntaje mayor equivale a mejor estado de salud). El criterio secundario de valoración fue la evolución de los dominios específicos en el KCCQ (limitación física, síntomas, calidad de vida, limitación social). Se consideró clínicamente significativo un cambio de 5 puntos en el KCCQ, en tanto que se estableció que los cambios de 10 y 20 puntos fueron muy y altamente significativos, en ese orden.

Para el análisis, los pacientes tratados con ARNI se compararon con una cohorte pareada (en una relación 1:2) que no recibía ARNI. Se utilizó un algoritmo, derivado de un modelo de riesgo instantáneo proporcional de Cox, que determinó el puntaje de propensión. Se utilizó una función spline para evaluar las diferencias entre las curvas de los pacientes tratados con ARNI y sin estos fármacos. Los datos se analizaron con la intención de tratar. Todas las estimaciones se informaron con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

El estudio CHAMP-HF incorporó a 4923 pacientes de 140 centros médicos. Se eligieron 3937 pacientes para la equiparación de la propensión; de estos, el 18.9% (n = 746) inició tratamiento con ARNI. Un total de 576 pacientes tratados con ARNI se equiparó con 1152 pacientes que no recibieron estos fármacos, lo que equilibró las características sociodemográficas y clínicas, los antecedentes clínicos, el tratamiento farmacológico recibido y el puntaje inicial del KCCQ. La mediana de seguimiento fue de 16.5 meses (rango intercuartílico [RIC]: 8.6 a 22.3) en la cohorte de ARNI y de 15.7 meses (RIC: 7.4 a 21.8) en los pacientes que no recibieron estos fármacos. La proporción de fallecimientos fue igual en ambos grupos.

En los pacientes tratados con ARNI se observó mejoría del estado de salud, en comparación con el grupo que no recibió estos fármacos, tanto a los 3 meses del inicio del tratamiento como a los 12 meses (p < 0.001). A los 12 meses, los puntajes del KCCQ fueron de 73.4 (IC 95%: 72.1 a 74.7) en el grupo de ARNI y de 70.8 (IC 95%: 69.9 a 71.8) en el grupo no tratado con estos fármacos. El mayor beneficio de los ARNI se registró en el dominio de “calidad de vida” del KCCQ (p < 0.001), aunque también fueron significativas las diferencias en los dominios de “frecuencia de síntomas”  y “limitación social”, mientras que no se hallaron diferencias significativas en la “limitación física”. Los beneficios sobre el estado de salud persistieron a los 18 meses de seguimiento. El 35.8% de los pacientes que iniciaron el tratamiento con ARNI tuvieron una mejoría marcada, frente al 27.5% de aquellos que no recibieron esta terapéutica (p = 0.001). El 20.3% de los pacientes asignados a ARNI experimentó una mejoría muy marcada, frente al 14.7% del grupo que no recibió este tratamiento. Los resultados obtenidos permiten calcular un número necesario de pacientes a tratar de 12.

El análisis de este registro de observación de pacientes ambulatorios con IC-FEr indicó que los pacientes tratados con ARNI experimentaron una mejoría temprana y sostenida de su estado de salud, medida con el KCCQ, hasta los 18 meses de seguimiento. Los pacientes que iniciaron el tratamiento con ARNI tuvieron una probabilidad significativamente mayor de experimentar mejoría marcada o muy marcada en el estado de salud, en comparación con los pacientes que no iniciaron el tratamiento con estos fármacos. Los resultados de esta investigación en la práctica diaria extienden en el tiempo los hallazgos de los estudios clínicos PARADIGM-HF y CHAMP-HF.

Discusión y conclusión

Es sabido que la calidad de vida es un parámetro importante para los médicos y los pacientes. Para los pacientes con IC, la calidad de vida es comparable en importancia a la longevidad. A pesar de esto, pocos fármacos para el tratamiento de la IC mostrado beneficios simultáneamente en los síntomas, la funcionalidad y la calidad de vida. En ensayos clínicos con otros fármacos (por ejemplo, dapagliflozina) se han demostrado mejoras en el estado de salud y la calidad de vida, pero estos hallazgos no se replicaron en investigaciones efectuadas en la práctica diaria. Estos estudios son útiles para informar adecuadamente a los pacientes y los médicos en el momento de tomar una decisión terapéutica centrada en el paciente.

Algunas de las limitaciones de este estudio fueron, en primer lugar, que CHAMP-HF fue un estudio de observación y no pueden excluirse sesgos por variables no detectadas de confusión a pesar de la equiparación inicial. También es posible que el efecto observado con los ARNI sea un efecto placebo, aunque la persistencia de los beneficios a largo plazo hace poco probable esta interpretación. En segundo lugar, los autores señalan que la intervención terapéutica con ARNI consistió en el inicio de un bloqueante del receptor de angiotensina II (valsartán) en combinación fija con un inhibidor de la neprilisina (sacubitril), lo que no permitió estimar los efectos terapéuticos diferenciales de cada fármaco por separado, aunque el efecto general fue la mejoría en el estado de salud. En tercer lugar, el registro CHAMP-HF es voluntario e incluye diversas prácticas ambulatorias, tipos de pacientes y modalidades terapéuticas, por lo que los hallazgos no pueden generalizarse a otros países con sistemas determinados de salud. En cuarto lugar, la ausencia de datos de laboratorio no permitió equiparar a los pacientes por las concentraciones de péptido natriurético tipo B, un marcador de la gravedad de la IC-FEr. Finalmente, a pesar de la equiparación por el puntaje de propensión, el resultado inicial del KCCQ fue ligeramente más alto en el grupo que no recibió ARNI, en comparación con el grupo tratado con estos fármacos, lo que pudo haber ejercido alguna influencia en los efectos beneficiosos.

En conclusión, en un escenario de la práctica clínica diaria, el inicio de la combinación de sacubitril/valsartán en pacientes con IC-FEr produjo beneficios en el estado de salud en los primeros 3 meses de tratamiento que persistieron hasta los 18 meses de iniciada la terapia.