Las estatinas constituyen el tratamiento de primera elec­ción para las dislipidemias y son la base para la prevención de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA). Varios estudios aleatorizados controlados demostraron la eficacia de las estatinas en la reducción de los niveles de co­lesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y los eventos cardiovasculares en la prevención primaria y secundaria. Si bien el beneficio de la disminución del LDLc sobre los eventos cardiovasculares se demostró fuertemente en estudios aleatorizados controlados y en metanálisis, más del 80% de los pacientes de alto riesgo no alcanzan los ni­veles recomendados. Esto, en parte, se debe al empleo de dosis insuficientes y a la baja adhesión de los pacientes o a las altas tasas de discontinuación al tratamiento crónico con estatinas.

Adhesión al tratamiento con estatinas, metas de LDLc y ECV

Casi la mitad de los pacientes presenta mala adhesión a las estatinas, que comprende dosis inadecuadas y discontinua­ción. En contraste, los pacientes con mayor adhesión tienen una probabilidad tres veces mayor de alcanzar las metas de LDLc. Un estudio retrospectivo de 7800 adultos estadou­nidenses internados por síndrome coronario agudo (SCA), mostró que casi el 80% no recibió tratamiento previo con estatinas. Varios estudios, revisiones sistemáticas y metaná­lisis demostraron una asociación entre la adhesión a las es­tatinas y la discontinuación, y el riesgo de ECV y mortalidad.

Intolerancia a las estatinas

En general, las estatinas son bien toleradas. Una de las principales causas de la mala adhesión es la “intolerancia a las estatinas”, que puede definirse como cualquier even­to adverso (EA) considerado inaceptable para el paciente o alguna alteración de laboratorio, ambos atribuidos al tra­tamiento con estatinas, que conduce a la discontinuación. La discontinuación de las estatinas debido a alteraciones de laboratorio es menos frecuente, y la mayoría de los casos de interrupción se deben a manifestaciones musculares. Los efectos colaterales del uso de estos fármacos, además de los síntomas musculares asociados con las estatinas (SMAE) comprenden cefalea, dispepsia, náuseas, alopecia y disfun­ción eréctil. Los síntomas o alteraciones de laboratorio rela­cionados con intolerancia a las estatinas deben aparecer lue­go del inicio del tratamiento, mejorar con la discontinuación y reaparecer cuando se reintroducen las estatinas.

La National Lipid Association (NLA) define a la intoleran­cia a estatinas como la incapacidad de tolerar al menos dos estatinas, una en la dosis inicial más baja o a cualquier dosis diaria, debido a síntomas reales o percibidos, a alteraciones de laboratorio, con relación temporal con el tratamiento con estatinas, reversibles con la discontinuación de estos fárma­cos, reproducibles al reintroducir la medicación y luego de la exclusión de factores conocidos. Los SMAE comprenden sín­tomas musculares, aumento de los niveles de creatina qui­nasa (CK) y asociación entre el inicio de los síntomas junto con el inicio de estatinas, discontinuación y reintroducción de estas. La intolerancia a las estatinas fue definida como la incapacidad de tolerar al menos dos estatinas a cualquier dosis, o con dosis crecientes, y síntomas no atribuibles a in­teracciones entre fármacos o cuadros que incrementen la intolerancia a las estatinas. Los criterios sintomáticos son síntomas musculares intolerables (dolor, debilidad o calam­bres, con cambios de los niveles de CK o sin ellos) o miopatía grave, y deben aparecer en las primeras 12 semanas luego del inicio del tratamiento o del incremento de la dosis. Los síntomas deben mejorar o desaparecer dentro de 4 semanas de la discontinuación de las estatinas. Los estudios clínicos aleatorizados y controlados mostraron que algunos EA atri­buidos a las estatinas no son causados por estos agentes, y que el tratamiento suele ser bien tolerado y comparable al placebo.

Síntomas musculares asociados con las estatinas

Se ha estimado que el tratamiento eficaz con 40 mg/día de atorvastatina durante 5 años en 10 000 pacientes, po­dría causar 5 casos de miopatía y entre 50 y 100 casos de dolor o debilidad muscular. La forma más frecuente de SMAE es la mialgia, en ocasiones no distinguible de otras causas. La mialgia asociada con estatinas suele ser simétrica y afectar a grandes grupos musculares (hombro y cadera, brazos y piernas). Otros síntomas comprenden calambres, debilidad muscular y sensibilidad o pesadez durante el ejer­cicio. Los pacientes suelen referir debilidad o dolor muscular leve a moderado, sin incremento sustancial en los niveles de CK. En caso de dolor muscular intolerable, deben medirse inmediatamente los niveles de CK. La NLA recientemente actualizó la clasificación de SMAE como mialgia, miopatía, miositis y mionecrosis, incluida la rabdomiólisis. La miopatía se define como debilidad muscular no debida a dolor, y no se asocia necesariamente con elevación de los niveles de CK. La miositis comprende la inflamación muscular vinculada con dolor y sensibilidad a la palpación, mionecrosis e incre mento de los niveles de CK desde leve (> 3 veces) o grave (> 50 veces), con dolor o sin él. El diagnóstico de rabdomióli­sis comprende la presencia de mioglobinuria, incremento de creatinina > 0.5 mg/dl o ambos. Esta es la forma más grave de mionecrosis.

En el Consenso Europeo, todos los síntomas musculares –incluidos dolor, calambres y debilidad– fueron clasificados como síntomas musculares de acuerdo con el nivel de ele­vación de la CK. Los síntomas musculares con incremento de los niveles de CK > 10 se denominan miositis o miopatía. La incidencia es de 1 x 10 000 por año, con variación de acuerdo con el tipo de estatina, la dosis y otros factores que pueden incrementar los niveles sanguíneos de estatinas. La rabdomiólisis es poco frecuente (1 en 100 000 por año) y se define por incremento de los niveles de CK > 40 en presen­cia de mioglobinuria e insuficiencia renal. Se sugiere la de­terminación de la CK en presencia de síntomas musculares claramente asociados con las estatinas.

Los síntomas musculares y las elevaciones de la CK ocu­rren con mayor frecuencia en personas físicamente activas, durante y después del ejercicio.

Intolerancia a las estatinas en niños

Diversos metanálisis y estudios sistemáticos de estatinas en niños y adolescentes confirmaron que el riesgo de EA es muy bajo, y que los más frecuentes comprenden cefalea, do­lores abdominales y mialgias. Son transitorios y no difieren de acuerdo con el tipo o la dosis de estatinas.

Abordaje de la intolerancia a las estatinas

Para evitar la discontinuación prematura del tratamiento con estatinas debido a trastornos musculares en pacientes de alto riesgo, deben enfatizarse los beneficios cardiovascu­lares demostrados de estos fármacos y que la aparición de miopatía es infrecuente. Cuando un paciente tratado con estatinas presenta síntomas musculares, debe evaluarse si los síntomas son atribuibles a la estatina o no, mediante la medición de los niveles de CK, la evaluación de los factores de riesgo para intolerancia u otras causas para los síntomas y determinar el efecto de la discontinuación temporaria de las estatinas, seguido por la reintroducción de estas. Las modifi­caciones del estilo de vida, incluidos la dieta, el ejercicio y el abandono del tabaco, son centrales para reducir los niveles de colesterol y disminuir el riesgo cardiovascular. Los niveles de LDLc pueden reducirse 10% mediante el agregado de fitoesteroles. Para los pacientes que no toleran las estatinas diariamente, puede indicarse un esquema en días alternados o dos veces por semana. La rosuvastatina y la atorvastatina tienen vidas medias más largas, lo que permite su empleo con este tipo de esquemas; sin embargo, el beneficio car­diovascular de este abordaje no ha sido demostrado. Si no se toleran las estatinas, se recomienda indicar otros hipolipe­miantes como monoterapia o en combinación con la máxi­ma dosis tolerada de estatina. La primera opción comprende agregar ezetimibe a una menor dosis de estatina o mono­terapia con ezetimibe, que reduce los niveles de LDLc un 20% y suele ser bien tolerado. Si con ezetimibe no se alcan­zan las metas de LDLc, pueden agregarse fibratos o resinas. La reducción de LDLc con fibratos es de aproximadamente 15%, y el beneficio cardiovascular ha sido demostrado en análisis de estudios aleatorizados controlados en pacientes con hipertrigliceridemia. Debe evitarse el empleo de gemfi­brozil con estatinas porque aumenta el riesgo de miopatía. Son preferibles otros fibratos con menor interacción, como el fenofibrato. Los inhibidores de la PCSK9 han sido apro­bados en Estados Unidos y en Europa para pacientes con intolerancia a las estatinas. Se han publicado reducciones de los valores de LDLc > 50% con alirocumab y evolocumab, así como beneficios cardiovasculares con ambos.

Conclusiones

Las estatinas constituyen la principal medicación para la ECVA. El inicio de los síntomas musculares, así como otros EA, pueden afectar la adhesión a largo plazo del tratamiento con estatinas. Sin embargo, estos efectos suelen ser infre­cuentes y no se asocian con lesión crónica. Dada la elevada tasa de discontinuación del tratamiento con estatinas, resul­ta fundamental evaluar exhaustivamente los EA para evitar la interrupción innecesaria y prevenir el incremento del ries­go cardiovascular.