Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), causada por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2), se detectó por primera vez en Wuhan, China, en diciembre de 2019 y progresó rápidamente, con olas recurrentes de infección.

COVID-19 compromete esencialmente el tracto respiratorio y, en los casos más graves, es causa de neumonía intersticial y de síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) que motivan internación en unidades de cuidados intensivos y asistencia ventilatoria.

Los factores de riesgo de SDRA grave y de pronóstico adverso de la enfermedad incluyen diversas comorbilidades cardiovasculares y no cardiovasculares, como diabetes, hipertensión arterial, el antecedente de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y el sexo masculino.

Se sugirió que la coagulopatía intravascular pulmonar difusa sería uno de los mecanismos fisiopatogénicos involucrados en la inflamación sistémica, la inflamación pulmonar alveolar e intersticial, y la microtrombosis local. COVID-19 también ocasionaría activación de las plaquetas y disfunción arterial, con riesgo de trombosis arterial, por ejemplo de infarto agudo de miocardio. De hecho, algunos pacientes presentan niveles séricos desproporcionadamente elevados de dímero-D, en asociación con índices altos de mortalidad.

En este contexto, se suele indicar tratamiento con agentes antiinflamatorios, como tocilizumab e hidrocortisona; sin embargo, los resultados de los estudios en este sentido no han sido concluyentes. Actualmente, el remdesivir es la única droga recomendada en pacientes con COVID-19, posiblemente asociada con reducción de la duración de la internación.

El tratamiento con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) ha sido analizado en pacientes con COVID-19 y fenotipo procoagulante. La evidencia, no obstante, es limitada y las guías no son concluyentes en relación con el uso de estos fármacos. De hecho, se desconoce si los enfermos deberían recibir HBPM en dosis profilácticas o terapéuticas.

En este escenario, el objetivo de la presente revisión sistemática con metanálisis de la literatura fue determinar la eficacia de las HBPM, respecto de la no indicación de anticoagulantes, en la reducción de la mortalidad global. También se analizaron los efectos del tratamiento sobre el riesgo de sangrado mayor y la duración de la internación.

Métodos

Los artículos publicados entre 30 de abril de 2020 y 22 de junio de 2021 se identificaron mediante búsqueda bibliográfica en MEDLINE (Pubmed), Embase, el Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), el Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL 2020) en la Cochrane Library, y el WHO Global Index Medicus.

Para la presente revisión sistemática con metanálisis se incluyeron estudios observacionales de cohorte y estudios clínicos controlados y aleatorizados en los cuales se analizaron los efectos del tratamiento con heparinas (HBPM, heparina no fraccionada o fondaparinux) en pacientes con COVID-19. Se tuvieron en cuenta el diseño del estudio, la edad promedio de los enfermos, el sexo, el tamaño de la muestra, el número de pacientes en cada grupo, las comorbilidades (hipertensión arterial, diabetes, insuficiencia cardíaca y tumores malignos), el ámbito en el cual se realizó el estudio, los niveles de dímero-D y el puntaje en la Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). La calidad de los estudios se determinó con la Newcastle-Ottawa Scale (los estudios con ≥ 7 puntos se consideraron de buena calidad); el riesgo de sesgo en los estudios de observación se determinó con el índice ROBINS-I, en tanto que el sesgo de publicación se valoró con gráficos en embudo.

Se comparó la evolución clínica de los pacientes que recibieron heparinas y los enfermos no anticoagulados. Se realizó análisis para los pacientes que recibieron dosis profilácticas o terapéuticas de heparinas, respecto de la no anticoagulación. El criterio principal de valoración fue la mortalidad por cualquier causa; el sangrado mayor y la duración de la internación fueron criterios secundarios de valoración.

Resultados

Fueron analizados 33 estudios (31 ensayos de observación y 2 trabajos clínicos controlados y aleatorizados), con 32 688 pacientes en total, 21 723 de los cuales (66.5%) recibieron heparinas.

En 31 estudios se refirió la mortalidad por cualquier causa; la administración de heparinas en dosis profilácticas o terapéuticas se asoció con reducción de la mortalidad (Hazard Ratio [HR] global de 0.63, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.57 a 0.69, y HR de 0.56, IC 95%: 0.47 a 0.66, respectivamente).

Sin embargo, la administración de heparinas en dosis plena se asoció con riesgo aumentado de sangrado (Odds Ratio [OR] de 2.01, IC 95%: 1.14 a 3.53), respecto del uso de dosis profilácticas.

Tres estudios refirieron la duración de la internación; no se observaron diferencias significativas entre los pacientes que recibieron heparinas y los pacientes que no fueron anticoagulados.

Conclusión

Los resultados de la presente revisión sistemática con metanálisis de 33 estudios indican que el uso de heparina, en dosis profiláctica o terapéutica, se asocia con reducción del riesgo de mortalidad, en pacientes con COVID-19. Sin embargo, la utilización de dosis terapéuticas se acompaña de riesgo aumentado de sangrado.