Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), causada por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2), sigue teniendo características de pandemia, con afectación de más de 145 millones de pacientes en todo el mundo, y alrededor de 3 millones de muertes.

Se estima que entre 6% y 18% de los pacientes con COVID-19 progresan a síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) que motiva internación en unidades de cuidados intensivos (UCI) y asistencia ventilatoria mecánica.

Hasta ahora no se dispone de opciones terapéuticas eficaces para pacientes con COVID-19. En las primeras etapas de la infección, el sistema inmunológico del paciente se activa con la finalidad de detener la progresión de la enfermedad. Sin embargo, en algunos casos, la replicación rápida de SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio desencadena una respuesta inflamatoria exagerada con “tormenta de citoquinas”, asociada, a su vez, con riesgo de progresión a SDRA y otras complicaciones clínicas, como shock séptico, microtrombosis, coagulopatía y falla de múltiples órganos.

El SDRA de diferentes etiologías, incluida la infección por SARS-CoV-2, depende fuertemente de la activación de los neutrófilos. Los neutrófilos activados contribuyen en el daño alveolar, por medio de la liberación de mediadores inflamatorios preformados (especies reactivas de oxígeno y mieloperoxidasa) y por medio de la interacción con otras células, como plaquetas; el resultado final es la formación de microtrombos.

Asimismo, la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (neutrophil extracellular traps [NET]) y de histonas altamente dañinas se asocia con la activación del inflamasoma y con la liberación de citoquinas proinflamatorias.

Las NET en los alvéolos pulmonares aumentan la inflamación pulmonar y los niveles de citoquinas de inflamación, con daño pulmonar extenso, y eventos microtrombóticos, en los pacientes con COVID-19.

A pesar de las consecuencias devastadoras de COVID-19 sobre la salud de los habitantes de todo el mundo, todavía no se dispone de estrategias terapéuticas eficaces para evitar la progresión de enfermedad moderada a enfermedad grave. Las intervenciones más eficaces parecen ser aquellas que atenúan la respuesta inmunológica.

Los betabloqueantes (BB) se utilizan desde hace décadas para pacientes con diversas enfermedades cardiovasculares, como hipertensión arterial, arritmias, e infarto agudo de miocardio.

Diversos estudios retrospectivos de observación sugirieron vinculaciones entre el uso de BB y la mayor supervivencia, en pacientes graves por sepsis, insuficiencia respiratoria aguda, y daño traumático cerebral grave, entre otras situaciones clínicas.

Recientemente se refirió que el metoprolol, un BB beta-1 selectivo, ejerce efectos directos sobre los neutrófilos, y atenúa los efectos sumamente deletéreos vinculados con la inflamación excesiva.

En el contexto de la isquemia y la reperfusión (IAM), el metoprolol,  por sus efectos sobre los neutrófilos, se asocia con fuertes efectos cardioprotectores, tanto en modelos con animales como en seres humanos.

Más recientemente, en un modelo murino de daño pulmonar agudo asociado con lipopolisacáridos, el metoprolol, no así otros BB disponibles para uso por vía intravenosa, suprimió la respuesta inflamatoria exagerada, la interacción entre neutrófilos y plaquetas  y la formación de NET. Estos hallazgos motivaron el diseño del presente estudio, destinado a determinar los efectos del metoprolol por vía intravenosa en pacientes con SDRA asociado con COVID-19.

Pacientes y métodos

El Intravenous Metoprolol in Respiratory Distress Due to COVID-19 (MADRIDCOVID) se realizó con pacientes de 18 a 80 años con infección por SARS-CoV-2 confirmada por reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa reversa (RT-PCR por su sigla en inglés) en hisopado nasal o lavado broncoalveolar (LBA).

Los 20 pacientes reclutados con SDRA fueron asignados de manera aleatoria a tratamiento con metoprolol (15 mg por día durante 3 días) o al grupo control, sin la administración de metoprolol. Todos los pacientes fueron sometidos a LBA antes y después de la intervención. La seguridad del metoprolol se determinó por medio de valoraciones hemodinámicas invasivas y monitorización electrocardiográfica y ecocardiográfica. En la asignación a los grupos se consideraron la edad de los pacientes (59 años o menos y más de 59 años), el antecedente de hipertensión arterial y el recuento de neutrófilos en sangre periférica. El criterio principal de valoración del estudio fue el efecto de metoprolol sobre los marcadores de inflamación, esencialmente las NET; la duración de la asistencia ventilatoria mecánica y de la internación en UCI y la función pulmonar fueron criterios secundarios de valoración.

Resultados

El tratamiento con metoprolol no se asoció con efectos adversos. Al inicio, el recuento de neutrófilos en LBA fue similar en los dos grupos de pacientes. Por el contrario, los pacientes asignados a tratamiento con metoprolol presentaron significativamente menos neutrófilos en LBA al día 4 (mediana de 14.3 neutrófilos por ml [Q1, Q3: 4.63, 265 neutrófilos por ml] en comparación con una mediana de 397 neutrófilos por ml en el grupo control [Q1, Q3: 222, 1346 neutrófilos por ml]; p = 0.016).

El tratamiento con metoprolol también se asoció con reducción del contenido de NET y de otros marcadores de inflamación pulmonar. La oxigenación (PaO₂:FiO₂) mejoró significativamente después de 3 días de tratamiento con metoprolol (p = 0.003), pero se mantuvo sin cambios en el grupo control.

Los pacientes asignados a tratamiento con metoprolol requirieron significativamente menos días con asistencia ventilatoria invasiva en comparación con los pacientes del grupo control (15.5, en comparación con 21.9 días en promedio, respectivamente; p = 0.17).

Conclusión

Los resultados del presente estudio sugieren que el tratamiento con metoprolol por vía intravenosa, en pacientes con SDRA asociado con COVID-19, es seguro, reduce la inflamación pulmonar y mejora la oxigenación. Este fármaco poco costoso debería ser investigado en estudios futuros con pacientes con COVID-19 para determinar con precisión su eficacia y seguridad.