Introducción

La respuesta inmune después de la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés) da como resultado la formación de anticuerpos que pueden interferir con la replicación viral y la infección de las células huésped en más del 95% de los pacientes. La eficacia del plasma de convaleciente para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) no está clara. Aunque la mayoría de los ensayos controlados aleatorizados han demostrado resultados negativos, los estudios no controlados han sugerido que el contenido de anticuerpos podría influir en los resultados de los pacientes.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el plasma de convaleciente en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19.

Métodos

El presente ensayo controlado aleatorizado, abierto, internacional y multicéntrico diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del plasma de convalecientes de COVID-19 en pacientes hospitalizados con COVID-19 confirmado por laboratorio que recibían oxígeno dentro de los 12 días posteriores al inicio de los síntomas respiratorios. El plasma fue extraído de 4 sujetos con un rango de niveles de anticuerpos anti-SARS-CoV-2. Se asignó a los pacientes en proporción 2: 1 a 500 ml de plasma de convaleciente o tratamiento estándar. El resultado primario compuesto fue intubación o muerte a los 30 días. La variabilidad en los títulos de anticuerpos permitió la caracterización del papel modificador del efecto de los anticuerpos funcionales y cuantitativos sobre el resultado primario. Los análisis exploratorios del efecto de los anticuerpos plasmáticos de convalecientes sobre el resultado primario se evaluaron mediante regresión logística. El ensayo se terminó con el 78% de la inscripción planificada después de cumplir con los criterios de interrupción por inutilidad.

Resultados

Entre 14 de mayo de 2020 y 29 de enero de 2021, 940 pacientes fueron aleatorizados a plasma de convalecientes o atención estándar en 72 hospitales de Canadá, Estados Unidos y Brasil. En total, se incluyeron 921 pacientes en el análisis por intención de tratar y 851 sujetos en el análisis por protocolo. Las características demográficas fueron similares entre los 2 grupos. La mediana de edad fue de 69 años, con 59% de varones y 41% de mujeres, y la mediana de tiempo desde el inicio de cualquier síntoma de COVID-19 fue de 8 días. La mayoría de los pacientes (81.7%) estaban recibiendo corticoides sistémicos en el momento de la inscripción.

En la población por intención de tratar, se produjo intubación o muerte en 199/614 (32.4%) pacientes en el grupo de plasma de convaleciente y 86/307 (28.0%) pacientes en el grupo de atención estándar (riesgo relativo [RR] = 1.16; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] = 0.94 a 1.43, p = 0.18). El tiempo hasta la intubación o la muerte no fue significativamente diferente entre los grupos. En el análisis por protocolo, se produjo intubación o muerte en 167/548 (30.5%) pacientes en el grupo de plasma de convaleciente y 85/303 (28.1%) pacientes en el grupo de atención estándar (RR: 1.09, IC 95%: 0.87 a 1.35, p: 0.46).

Se produjeron eventos adversos graves en 205/614 (33.4%) pacientes en el brazo de plasma de convaleciente en comparación con 81/307 (26.4%) pacientes en el brazo de atención estándar para la población por intención de tratar (RR = 1.27, IC 95% = 1.02 a 1.57, p = 0.034). La mayoría de estos eventos empeoraron la hipoxemia y la insuficiencia respiratoria. Se registraron complicaciones relacionadas con la transfusión en 35/614 (5.7%) pacientes en el grupo de plasma de convaleciente. De las 35 complicaciones relacionadas con la transfusión, 4 fueron potencialmente mortales y ninguna fue fatal. Trece de las 35 reacciones relacionadas con la transfusión se clasificaron como disnea asociada con transfusión. Dos pacientes se sometieron a una investigación serológica por lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión (ambas negativas). El contenido de anticuerpos moduló de manera significativa el efecto terapéutico del plasma de convaleciente. La transfusión de plasma de convaleciente con promedio de niveles de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) arrojó un odds ratio (OR) de 1.16 (IC 95% = 0.85 a 1.57) para el resultado primario en relación con la atención estándar. Cada aumento de una unidad en la CCDA se asoció con una reducción del 24% en el OR del efecto del tratamiento (OR = 0.76, IC 95% = 0.62 a 0.92). En el análisis multivariado, cada aumento logarítmico estandarizado en la neutralización o la CCDA redujo de forma independiente el efecto dañino potencial del plasma de convaleciente (OR = 0.74, IC 95% = 0.57 a 0.95 y OR = 0.66, IC 95% = 0.50 a 0.87, respectivamente), mientras que la inmunoglobulina (Ig)-G contra la proteína de pico transmembrana completa la aumentó (OR = 1.53, IC 95% = 1.14 a 2.05).

Conclusiones

Los resultados del presente estudio indican que el plasma de convalecientes no reduce el riesgo de intubación o muerte a los 30 días en pacientes hospitalizados con COVID-19. La transfusión de plasma de convalecientes con perfiles de anticuerpos desfavorables podría asociarse con peores resultados clínicos en comparación con la atención estándar. La frecuencia de eventos adversos graves fue mayor en el grupo de plasma de convalecientes en comparación con el grupo de atención estándar. La mayoría de estos eventos fueron causados por el empeoramiento de la hipoxemia y la insuficiencia respiratoria que se produjeron durante el período de seguimiento de 30 días.