La respuesta inmune anómala, con inflamación excesiva, es una complicación de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). El síndrome característico de hiperinflamación, secundario a infecciones, es la linfohistiocitosis hemofagocítica (LHHF), pero el fenotipo de hiperinflamación que predomina en la neumonía asociada con COVID-19 grave no es la LHHF y todavía se conoce poco.

La hiperinflamación asociada con COVID-19 se caracteriza por el aumento de los niveles séricos de marcadores inflamatorios, riesgo aumentado de mortalidad, y aparición de trombosis. Sin embargo, un porcentaje reducido de pacientes con COVID-19 presentan el síndrome de LHHF clásico, con disfunción inmunológica, liberación excesiva de múltiples citoquinas e insuficiencia multiorgánica. Las infecciones, entre ellas la COVID-19, ciertos factores genéticos de riesgo, las neoplasias hematológicas, las enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias graves, las quemaduras graves y los tratamientos oncológicos son algunos de los factores que predisponen a la aparición de LHHF. La identificación del síndrome en pacientes con COVID-19 es importante porque la LHHF se asocia con índices altos de mortalidad; las intervenciones tempranas contribuyen a reducir el riesgo de mortalidad y la necesidad de terapias tóxicas.

El diagnóstico de la LHHF es problemático. Se dispone de dos sistemas de puntuación: el puntaje H y los criterios de 2004 para la LHHF, ambos con limitaciones importantes. El puntaje H no ha sido validado en pacientes con cuidados críticos; en las primeras olas de la pandemia, algunas de las mediciones necesarias para su determinación (como los estudios por imágenes y la biopsia de médula ósea) no eran accesibles. Los criterios de 2004, aunque han sido ampliamente aplicados en sujetos adultos, sólo fueron validados en niños. En la práctica se suelen utilizar combinaciones de criterios.

El tratamiento de la LHHF consiste en la administración de inmunomoduladores, por ejemplo corticoides, inmunoglobulina por vía intravenosa, ciclosporina, etopósido y el antagonista del receptor de la interleuquina (IL) 1 anakinra, asociado con un perfil favorable de seguridad. En un estudio, el tratamiento con anakinra se asoció con riesgo reducido de mortalidad en pacientes con LHHF, de modo que este agente se adoptó como parte del tratamiento estándar en enfermos con LHHF en algunas poblaciones del UK National Health Service, según las pautas de las guías locales.

En el presente estudio se refiere una serie de pacientes con LHHF secundaria a infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (severe acute respiratory syndrome[SARS]-CoV-2).

Los diez enfermos referidos en la presente ocasión tenían COVID-19 y reunían los criterios para LHHF (según las manifestaciones clínicas o el puntaje H); los pacientes estuvieron internados en el University College Hospital, el Sheffield Teaching Hospitals National Health Service Foundation Trust o el Luton and Dunstable Hospital, entre el 1 de febrero y el 15 de junio de 2020. Los enfermos tenían infección confirmada por SARS-CoV-2 en hisopado nasofaríngeo o criterios clínicos. Se tuvieron en cuenta las variables necesarias para la medición del puntaje H, con las modificaciones necesarias, vinculadas con la falta de valoración de la organomegalia y de la citología de médula ósea. El puntaje posible en la escala modificada es de 264; la mediana del puntaje de 132 es sugestiva de LHHF.

La mediana de edad de los diez enfermos fue de 46 años (22 a 63 años) y el 90% eran hombres. Todos requirieron internación en unidades de cuidados intensivos.

Tres de los pacientes tenían algún otro diagnóstico subyacente, como posible factor de contribución a la LHHF; dos presentaban leucemia linfoblástica aguda y otro tenía lupus eritematoso diseminado con mal control.

La mediana del puntaje H en el momento del diagnóstico fue de 164 (rango intercuartílico de 125 a 184), con reducción a 84 puntos (63 a 99) al día 14, después del inicio del tratamiento entre los pacientes que sobrevivieron, con una mediana de cambio de -72 (-50 a -83).

La mediana de los niveles séricos de ferritina en el momento del diagnóstico fue de 9576 μg/l (8058 a 12 090 μg/l), con reducción a 3034 μg/l (1904 a 3895 μg/l) al día 14 de comenzado el tratamiento, con una mediana de cambio de -6925 μg/l (-3969 a -10 726).

La mediana de la concentración máxima de ferritina fue de 14 846 μg/l (10 034 a 18 756 µg/l). Todos los enfermos presentaban al menos una citopenia, ocho pacientes tuvieron aumento de los niveles de los triglicéridos, y nueve presentaron aumento de la concentración de ALT.

Según las recomendaciones locales, los 10 enfermos fueron tratados con anakinra por vía intravenosa (n = 9) o subcutánea (n = 1). La dosis diaria inicial de anakinra por vía intravenosa fue de 140 mg a 600 mg. Un paciente también recibió inmunoglobulina por vía intravenosa y metilprednisolona y otro enfermo recibió inmunoglobulina por vía intravenosa, metilprednisolona y ciclosporina.

Cuatro pacientes (40%) fallecieron, dos por agravamiento multiorgánico y colapso circulatorio, uno por agravamiento de la insuficiencia respiratoria y otro como consecuencia de miocarditis autoinmune resistente, secundaria a lupus eritematoso sistémico no controlado.

Un enfermo debió ser internado nuevamente para tratamiento adicional. Al momento del análisis, todos los que sobrevivieron estaban de alta, sin complicaciones.

Los resultados del presente estudio muestran que la LHHF puede ser una complicación de la infección por SARS-CoV-2 en una minoría de enfermos; el diagnóstico confiable es posible incluso en el contexto de la pandemia de COVID-19. El índice de mortalidad de la presente serie, de 40%, es comparable al 39% referido en la primera ola de la pandemia de COVID-19 en enfermos internados en unidades de cuidados intensivos del Reino Unido, y al 68% referido en una serie anterior con pacientes con LHHF.

Aunque el número de enfermos fue reducido, predominaron los hombres. Ningún paciente presentó efectos adversos graves en asociación con el tratamiento con anakinra.

La naturaleza compleja, dinámica e inespecífica del síndrome ponen de manifiesto la dificultad para establecer parámetros numéricos; el abordaje diagnóstico binario no siempre es posible. Es probable que un porcentaje de pacientes con COVID-19 que no responden a los tratamientos convencionales presenten LHHF no diagnosticada. El interrogante asume relevancia clínica decisiva en términos del tratamiento con inmunomoduladores.