En los pacientes con trasplante de órganos, el esquema estándar de vacunación contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) que consiste en la aplicación de dos dosis de vacunas se asocia con inmunogenicidad subóptima. En este contexto surgió el interrogante acerca de la seguridad y eficacia de la aplicación de una tercera dosis. En el presente estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado, los autores evaluaron los efectos de la administración de una tercera dosis de vacuna con ARNm-1273 (Moderna) en comparación con placebo.

Los pacientes con trasplante de órganos que habían recibido dos dosis de la vacuna con ARNm-1273 fueron asignados de manera aleatoria (1:1) a recibir una tercera dosis de la misma vacuna o placebo, 2 meses después de la aplicación de la segunda dosis de vacuna (esquema de dosis: 0, 1, y 3 meses).

El criterio principal de valoración fue la respuesta serológica, caracterizada por la aparición de anticuerpos contra el dominio de unión al receptor (RBD por su sigla en inglés) en un nivel mínimo de 100 U por ml a los 4 meses.

Esta variable de valoración fue determinada de antemano y se basó en el título de anticuerpos protectores contra RBD en un estudio con desafío viral en modelos con animales. En un estudio clínico a gran escala se corroboró como el límite superior del nivel requerido de anticuerpos para conferir 50% de actividad neutralizante.

Los criterios secundarios de valoración consistieron en el porcentaje de neutralización, valorado en ensayo de neutralización viral, y la respuesta polifuncional de linfocitos T.

Fueron analizados 120 pacientes; ninguno de ellos tenía antecedente de COVID-19. Las características basales fueron similares en los dos grupos, al igual que el nivel de anticuerpos contra RBD y de anticuerpos neutralizantes antes de la intervención.

La mediana de edad de los enfermos fue de 66.6 años (rango intercuartílico [RIC] de 63.3 a 71.4), en tanto que la mediana del tiempo desde el trasplante hasta la administración de la tercera dosis  fue de 3.16 años (RIC de 1.71 a 6.12).

El tiempo hasta el trasplante fue más corto en el grupo placebo, en comparación con el grupo de vacuna con ARNm-1273; sin embargo, los tipos, las dosis y los niveles de inmunosupresión fueron muy similares en los dos grupos; lo mismo ocurrió con el recuento de linfocitos.

Un paciente asignado al grupo placebo presentó COVID-19 (con niveles de anticuerpos antes de la infección de 75 U por ml); para dos pacientes no se dispuso de muestras de sangre para el seguimiento.

Al cuarto mes se comprobaron niveles de anticuerpos contra RBD de por lo menos 100 U por ml en 33 de 60 pacientes (55%), en el grupo de ARNm-1273, y en 10 de 57 pacientes (18%) en el grupo placebo (riesgo relativo de 3.1; intervalo de confianza del 95% de 1.7 a 5.8; p < 0.001).

Luego de la aplicación de la tercera dosis, la mediana del porcentaje de neutralización viral fue de 71% en el grupo de una tercera dosis de vacuna, en comparación con 13% (IC 95% para la diferencia entre los grupos de 11 a 76 puntos porcentuales), en tanto que el porcentaje de pacientes con un umbral por encima del 30% para la positividad de anticuerpos neutralizantes fue de 60% y 25%, respectivamente (riesgo relativo de 2.4; IC 95%: 1.5 a 4).

La mediana del recuento de linfocitos T específicos contra coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2) fue más alta luego de la aplicación de la tercera dosis de vacuna con ARNm-1273, en comparación con el grupo placebo (432 respecto de 67 células T CD4+ por 10⁶; IC 95%: para la diferencia entre los grupos de 46 a 986).

Se detectó mínima respuesta polifuncional de linfocitos T CD8⁺ en los dos grupos.

En el análisis de seguridad, los eventos adversos locales y sistémicos fueron levemente más frecuentes en los pacientes que recibieron una tercera dosis de vacuna con ARNm-1273, en comparación con la tercera aplicación de placebo. Sin embargo, no se registraron eventos de grado 3 o 4 y tampoco episodios de rechazo agudo.

Los resultados del presente estudio indican que la aplicación de una tercera dosis de vacuna con ARNm en pacientes con trasplante de órganos se asocia con inmunogenicidad sustancialmente mayor, respecto de placebo, a juzgar por los criterios principales y secundarios de valoración.

El ensayo tuvo un seguimiento de corta duración y no estuvo diseñado para detectar diferencias en la evolución clínica. Se destaca, además, que el umbral de 100 U por ml de anticuerpos contra RBD es arbitrario y no necesariamente predictivo de resistencia contra la infección. La aplicación de una tercera dosis fue segura, al considerar el cociente entre riesgos y beneficios. Un subgrupo reducido de pacientes que recibieron placebo tuvo aumentos moderados del nivel de anticuerpos, probablemente como consecuencia de la estimulación de células B inducida por las dosis iniciales de vacuna.

Por lo tanto, en los pacientes con trasplante de órganos debería considerarse la aplicación de una tercera dosis de refuerzo de vacuna contra COVID-19, en sujetos que recibieron dos dosis de la vacuna con ARNm-1273.