Introducción

Diversos estudios sugirieron que el compromiso renal afectaría la evolución clínica de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por su sigla en inglés), causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (severe acute respiratory syndrome [SARS]-CoV-2); los enfermos que han sido sometidos a trasplante renal tendrían pronóstico particularmente adverso. Sin embargo, en pacientes con trasplante renal, la infección puede asociarse sólo con síntomas leves o puede poner en peligro la vida. Numerosos estudios recientes analizaron los factores predictivos de mortalidad y de enfermedad grave.

Trabajos previos realizados con adultos sugirieron asociaciones entre el daño cardíaco, la coagulación y los biomarcadores de inflamación, y la mortalidad relacionada con la COVID-19, pero sólo unas pocas investigaciones analizaron la relevancia clínica de los biomarcadores en sangre periférica en términos de la predicción de la mortalidad relacionada con COVID-19, en pacientes con trasplante de órganos sólidos. El objetivo del presente estudio, realizado con los datos de un registro nacional de Francia, fue determinar el valor pronóstico de diversos biomarcadores de daño cardíaco, coagulación e inflamación en esta población.

Pacientes y métodos

Para el presente estudio se incluyeron enfermos del registro nacional French SOT COVID, en el cual se incluyen pacientes con trasplante renal (exclusivo o en combinación con trasplante de páncreas, hígado o corazón) que presentaron COVID-19 entre el 4 de marzo y el 2 de junio de 2020.

Se consideraron pacientes de más de 18 años en el momento del diagnóstico de COVID-19, con trasplante renal funcional. El diagnóstico de COVID-19 se basó en los siguientes criterios, a saber, detección de ARN de SARS-CoV-2 en la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR, por su sigla en inglés) en hisopado nasofaríngeo, o presencia de síntomas respiratorios característicos en pacientes con lesiones sugestivas en la tomografía computarizada con dosis baja de radiación, a pesar de resultados negativos en la RT-PCR. Mediante curvas ROC de eficacia diagnóstica se establecieron los umbrales de corte para cada marcador bioquímico; la supervivencia específica se analizó con curvas de Kaplan-Meier, según los niveles séricos de biomarcadores de daño cardíaco y tisular (troponina I ultrasensible, lactato deshidrogenasa [LDH]), de la coagulación (dímero-D) y de inflamación (proteína C-reactiva [PCR]). Las diferencias entre los grupos se determinaron con pruebas de orden logarítmico. Se estimaron los hazard ratio(HR) para la mortalidad por COVID-19, en modelos de regresión logística de variables únicas y múltiples. Se efectuó validación interna con el método de remuestreo (n = 1000).

Las asociaciones entre las diversas variables se determinaron con coeficientes de correlación de Spearman; los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

La muestra para los análisis abarcó 494 pacientes con trasplante de riñón, registrados en el registro French SOT COVID, durante la primera ola de la pandemia de COVID-19. En total, fueron internados 411 pacientes, mientras que los 83 enfermos restantes fueron asistidos de manera ambulatoria.

La mediana de edad de los enfermos fue de 61 años (rango intercuartílico [RIC]: 52 a 69 años) y las dos terceras partes eran hombres. La infección por SARS-CoV-2 se diagnosticó a una mediana de seis años después del trasplante; la mediana del intervalo entre el inicio de los síntomas y la internación fue de cinco días (RIC de 3 a 8 días). Los síntomas más frecuentes fueron la fiebre (73%), la tos (63%), la disnea (45%), la diarrea (33%), y la anosmia (16%).

El índice de supervivencia global a los 60 días en la totalidad de la cohorte fue de 80%.

La mediana de los niveles séricos de PCR y procalcitonina fue de 63 mg/l y de 0.29 ng/ml, respectivamente. La mediana del recuento de linfocitos fue de 0.62 ×10⁹/l; se constató trombocitopenia en 94 (29%) pacientes.

La mediana de la concentración sérica de troponina I ultrasensible, LDH, y dímero-D fue de 22 ng/l, 288 UI/l, y 927 µg/l, respectivamente. Después de establecer el umbral máximo del índice de Youden en la curva ROC como el umbral óptimo para cada biomarcador, se comprobó que los pacientes con niveles séricos de creatinina > 150 µmol/l, PCR > 50 mg/l, procalcitonina > 0.3 mg/l, troponina I ultrasensible > 20 ng/l, LDH > 280 UI/l, y dímero-D > 1500 UI/l tuvieron riesgo aumentado de mortalidad relacionada con la COVID-19.

La supervivencia acumulada por paciente fue significativamente más baja entre los enfermos con trasplante de riñón y con aumento de las concentraciones plasmáticas de estos biomarcadores, en el momento de la internación o el diagnóstico.

En los análisis de variables múltiples, los niveles de procalcitonina y troponina I permanecieron asociados, de manera independiente, con la mortalidad.

En el subgrupo de 276 pacientes para quienes se dispuso de al menos un biomarcador, la combinación de un marcador de inflamación (procalcitonina), trombosis (dímero-D) y lisis celular (troponina I ultrasensible) fue altamente predictiva de la mortalidad asociada con la COVID-19.

Específicamente, la supervivencia a los 60 días fue de 92% entre los 110 enfermos sin aumento de ninguno de estos tres marcadores, en comparación con 77% entre los 120 pacientes que presentaron aumento de al menos uno de estos marcadores.

Se observó una evolución clínica más desfavorable en los 36 pacientes con dos marcadores (supervivencia a los 60 días de 58%) y en los diez enfermos con los tres marcadores elevados (supervivencia a los 60 días de sólo 40%). Cuando se analizó el subgrupo de 80 pacientes con información para los tres marcadores en el momento de la internación se obtuvieron los mismos resultados.

Discusión

Los resultados del presente estudio con 494 pacientes con trasplante de riñón indican que el aumento de los marcadores de inflamación, daño cardíaco y trombosis se asocian, de manera significativa, con riesgo aumentado de mortalidad por COVID-19.

Estudios recientes sugieren que los mediadores de inflamación tendrían un papel fisiopatogénico decisivo en la gravedad de la COVID-19. De hecho, la evolución adversa habitualmente se asocia con la liberación masiva de citoquinas proinflamatorias o “tormenta de citoquinas”. El umbral para los niveles de PCR (50 mg/l) y de procalcitonina (0.3 mg/l) identificados en el presente estudio coinciden con los referidos por otros grupos en estudios previos.

Los pacientes que presentaron aumento de los niveles séricos de troponina I ultrasensible, un biomarcador de daño del miocardio, tuvieron riesgo aumentado de mortalidad por COVID-19. En un estudio previo con 2068 pacientes con COVID-19 confirmada por laboratorio, 8.8% presentó aumento de la concentración plasmática de troponina I ultrasensible; el índice de prevalencia aumentó a 30% en los pacientes en estado crítico, en quienes el índice de mortalidad se elevó a 38%.

El incremento de los índices de mortalidad entre los pacientes con COVID-19 y aumento de los niveles de troponina I ultrasensible avala la utilidad de este biomarcador para establecer el pronóstico.

El daño cardíaco, en pacientes con COVID-19, obedece a la lesión tisular asociada con la liberación de citoquinas, el desequilibrio entre la demanda y el aporte de oxígeno, el daño isquémico atribuible a la trombosis macrovascular y microvascular, la disfunción del endotelio, y el daño del miocardio directamente atribuible a la invasión de las células cardíacas por SARS-CoV-2.

Los hallazgos del presente trabajo confirman el papel pronóstico de los niveles de dímero-D, en pacientes con COVID-19 y trasplante renal. Los niveles elevados de dímero-D reflejan el estado de hipercoagulabilidad, asociado a su vez con mayor riesgo de enfermedad tromboembólica.

En un amplio estudio multicéntrico con 400 pacientes internados por COVID-19 que recibieron anticoagulación profiláctica, el índice de complicaciones trombóticas fue de 9.5%; en los análisis finales con ajuste según diversas variables se confirmó el riesgo aumentado de complicaciones trombóticas durante la internación (odds ratio ajustado de 6.8), para los pacientes con niveles séricos de dímero-D > 2500 ng/ml en el momento de la internación.

En otro estudio de Francia, los pacientes con niveles séricos de dímero-D > 2590 ng/ml tuvieron un aumento de 17 veces en el riesgo ajustado de embolismo pulmonar. Si bien el índice de complicaciones trombóticas en el presente estudio fue relativamente bajo, de 7.5%, se destaca que los pacientes no fueron sometidos a rastreo sistemático de enfermedad tromboembólica.

El diseño retrospectivo de la investigación y la falta de información para algunos biomarcadores fueron algunas de las limitaciones del presente estudio. Además, la ecocardiografía transtorácica y la electrocardiografía podrían haber mejorado la caracterización de la disfunción del miocardio, en pacientes con aumento de los niveles séricos de troponina I ultrasensible. Por último, los autores destacan que no se incluyó rastreo sistemático de trombosis vascular o embolismo pulmonar.

A pesar de las limitaciones mencionadas, los resultados del presente estudio constituyen un avance importante para la comprensión de la utilidad clínica de diversos marcadores bioquímicos, para la predicción de mortalidad, en pacientes con trasplante renal, inmunosupresión y COVID-19.

En conclusión, el presente estudio muestra que en los enfermos con estas características, el aumento de los niveles de marcadores de inflamación, daño cardíaco, y coagulación se asocia con pronóstico desfavorable. De confirmarse estas asociaciones, la determinación de estos marcadores podría ser particularmente útil para establecer el pronóstico de pacientes con trasplante renal y COVID-19.