Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) sigue afectando la vida normal de las personas de todo el mundo. La mayoría de los pacientes con infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2) presenta síntomas leves, pero hasta el 20% de los enfermos requieren internación por enfermedad grave, con dificultad para respirar e hipoxia. Numerosos estudios sugirieron que la hipertensión arterial, la obesidad, la diabetes, la enfermedad cardiovascular y la enfermedad pulmonar crónica, al igual que la edad avanzada, son factores de riesgo de enfermedad grave. El sexo masculino también se vinculó con COVID-19 más grave, a pesar de que no existen diferencias por sexo en el número absoluto de casos confirmados de COVID-19. En la actualidad, hasta el 60% de los pacientes internados, y hasta el 82% de los pacientes internados en unidades de cuidados intensivos (UCI) son hombres, de modo que el índice de mortalidad por casos es 1.7 veces más altos en los hombres, respecto de las mujeres.

Se ha visto que los biomarcadores inflamatorios se asocian con la morbilidad y la mortalidad por COVID-19, en hombres y mujeres; entre estos marcadores cabe mencionar la interleuquina (IL) 6, el principal estímulo para la síntesis hepática de proteína C-reactiva (PCR), la neopterina, un marcador de activación de macrófagos y de células T colaboradoras con fenotipo Th1, y otras proteínas de fase aguda, como la procalcitonina y la ferritina.

El sexo biológico afecta las respuestas inmunológicas hacia los patógenos invasores, por medio de la regulación hormonal, la expresión de genes y los factores ambientales. En general, las mujeres tienen respuesta inmune innata y adaptativa más fuerte, de modo que la depuración de microorganismos se acelera en pacientes de sexo femenino. Diversos genes en los cromosomas sexuales regulan la función inmunológica innata al codificar para receptores de reconocimiento, receptores de citoquinas y factores transcripcionales.

Los elementos de respuesta a los andrógenos y al estradiol están presentes en las regiones promotoras de diversos genes de la inmunidad innata, y pueden afectar su expresión. Se ha sugerido que todos estos mecanismos contribuirían en la depuración más rápida de SARS-CoV-2 en mujeres. Asimismo, las diferencias relacionadas con el género en la expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) y en el co-receptor transmembrana (transmembrane protease serine subtype 2 [TMPRSS2]) contribuirían en la mayor mortalidad por COVID-19 en los hombres.

El gen de la ECA2 se localiza en el cromosoma X y los estrógenos aumentan su expresión, mientras que la expresión de TMPRSS2 se relacionaría con las vías de señalización dependientes de los andrógenos.

El objetivo del presente estudio fue analizar diferentes hormonas sexuales y sus interacciones con los marcadores de inflamación, la gravedad de COVID-19 y su evolución clínica en hombres. La testosterona es la principal hormona sexual masculina y tiene un papel decisivo en la reproducción. La testosterona es sintetizada por las células testiculares de Leydig, estimuladas con hormona luteinizante (LH), liberada por la hipófisis y regulada por la hormona liberadora de gonadotrofinas en el hipotálamo. El estradiol es la principal hormona sexual femenina, pero también participa en la reproducción masculina; se sintetiza a partir de los andrógenos, por acción de la aromatasa. En el organismo, las hormonas sexuales son transportadas de manera libre o en unión con las proteínas de unión a hormonas sexuales.

Pacientes y métodos

Se analizaron 377 pacientes (230 hombres y 147 mujeres) internados por COVID-19, confirmada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR por su sigla en inglés), en la Medical University of Innsbruck, Austria, entre febrero y diciembre de 2020. Se tuvieron en cuenta los antecedentes clínicos, las medicaciones indicadas, las características clínicas y los parámetros de laboratorio. La gravedad de COVID-19 se estableció según el puntaje propuesto por el WHO Working Group on the Clinical Characterization and Management of COVID-19 infection; se consideraron la mortalidad, la internación en UCI y la necesidad de asistencia ventilatoria mecánica.

Las muestras de sangre para la determinación de los niveles de hormonas sexuales se obtuvieron en el transcurso de los primeros 3 días de internación; se consideraron diversos parámetros bioquímicos.

Resultados

Los hombres tuvieron COVID-19 más grave y mayor activación del sistema inmunológico en el momento de la internación, en comparación con las mujeres. Los hombres con COVID-19 de evolución grave tuvieron niveles séricos más bajos de testosterona total, mientras que la concentración de LH y estradiol estuvo en el espectro de normalidad. La deficiencia de testosterona se asoció con niveles altos de PCR (rs = - 0.567, p < 0.001) e IL-6 (rs = - 0.563, p < 0.001), con niveles reducidos de colesterol (rs = 0.407, p < 0.001) y con mayor morbilidad y mortalidad.

Los hombres con niveles de testosterona inferiores a 100 ng/dl tuvieron riesgo de mortalidad intrahospitalaria por COVID-19 más de 18 veces más alto (odds ratio de 18.243, intervalo de confianza del 95% [IC 95%] de 2.301 a 144.639, p = 0.006), en comparación con los hombres con niveles de testosterona total > 230 ng/dl.

Si bien la morbilidad y la mortalidad se asociaron, de manera positiva, con los niveles de estradiol en el momento de la internación, se comprobó una correlación negativa con el cociente de testosterona total y estradiol en el momento de la internación.

Conclusión

En el presente estudio se comprobó que los niveles séricos reducidos de testosterona total y libre, en el momento de la internación, se asocian con la gravedad de COVID-19, a juzgar por la menor saturación de oxígeno, el puntaje más alto en la clasificación de la WHO, y riesgo aumentado de internación en UCI y de mortalidad, en hombres con infección por SARS-CoV-2.