Introducción

Entre las vacunas actualmente autorizadas contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), la vacuna basada en vectores de adenovirus ChAdOx1 nCoV-19 (ChAdOx1) y dos vacunas con tecnología de ARN mensajero (ARNm) - BNT162b2 and mRNA-1273 - son las más utilizadas.

Los dos tipos de vacunas son inmunogénicos y altamente eficaces para la prevención de COVID-19. En marzo de 2021 en Alemania se interrumpió temporalmente la administración de la vacuna ChAdOx1, como consecuencia de la referencia de trombosis venosa cerebral con riesgo de vida y trombocitopenia, especialmente en mujeres jóvenes. Estos efectos motivaron la revisión de las recomendaciones para la aplicación de la segunda dosis de vacuna, en todos los sujetos que habían recibido una primera dosis.

Para los sujetos de 60 años o más se recomienda completar el esquema de vacunación homóloga, mientras que en los sujetos de menos de 60 años se recomienda aplicar una segunda dosis de vacuna con ARNm; sin embargo, se ofrece la opción de elegir el esquema homólogo. Los análisis comparativos de inmunogenicidad entre los esquemas autorizados de vacunación son limitados; la reactogenicidad después de la vacunación heteróloga tampoco se conoce con precisión.

Se observó que la aplicación de una primera dosis de vacuna ChAdOx1 se asocia con inducción más fuerte de respuestas de células T específicas contra las proteínas de la espiga de SARS-CoV-2, en comparación con la aplicación de la primera dosis de vacunas con ARNm. Por el contrario, las respuestas de anticuerpos son más pronunciadas después de la administración de la primera dosis de vacunas con ARNm.

En opinión de los autores, es posible que las diferencias observadas entre los dos tipos de vacunas, después de las primeras aplicaciones, influyan en la inmunidad humoral y celular, luego de la aplicación de la segunda dosis. En el presente estudio prospectivo se reclutaron 3 grupos de pacientes con la finalidad de analizar la inmunogenicidad y la reactogenicidad del esquema heterólogo de vacunación (vector/ARNm), en comparación con los correspondientes esquemas homólogos; se realizaron mediciones de los niveles de IgG específica contra las proteínas de la espiga de SARS-CoV-2 y de los anticuerpos con capacidad de neutralización viral. También se analizaron los linfocitos T CD4⁺ y TCD8⁺ específicos antivirales por medio de citometría de flujo. Se registraron los efectos adversos que ocurrieron en el transcurso de la primera semana que siguió a cada una de las dos aplicaciones de vacunas, por medio de un cuestionario estandarizado.

Resultados

Fueron evaluados 216 sujetos inmunocompetentes, reclutados en el Saarland University Medical Center antes de la aplicación de la segunda dosis de las vacunas autorizadas ChAdOx1 nCoV-19, BNT162b2 o mRNA-1273. Un total de 97 individuos recibieron el esquema heterólogo, es decir vacunación con la vacuna ChAdOx1 con vector adenoviral y una segunda dosis de vacuna con ARNm (vector/mRNA), en tanto que 55 y 64 participantes recibieron los esquemas homólogos con la vacuna con vector adenoviral o con ARNm (vector/vector y ARNm/ARNm, respectivamente).

El tiempo entre la aplicación de la primera y la segunda dosis fue menor para los sujetos que recibieron una primera dosis de vacuna con ARNm, en comparación con los sujetos que fueron vacunados con una primera dosis de vacuna con vectores.

Las muestras de sangre se obtuvieron a una mediana de 14 días después de la vacunación. Si bien todos los participantes no tenían antecedente conocido de infección por SARS-CoV-2, tres pacientes presentaron anticuerpos contra las proteínas de la nucleocápside y fueron excluidos de los análisis. La distribución por sexo fue igual en los tres grupos, pero los individuos del grupo de vacunación homóloga con vectores fueron de más edad, en comparación con los sujetos de los otros dos grupos. El recuento de leucocitos, neutrófilos, monocitos, y linfocitos, al igual que las principales subpoblaciones linfocitarias (T CD4⁺ y T CD8⁺ y linfocitos B de memoria CD38⁺), no difirieron entre los grupos.

En 212 de 213 sujetos se comprobaron anticuerpos de tipo IgG específicos para la proteína de la espiga. Los niveles de IgG luego de la vacunación heteróloga y la vacunación homóloga con vacuna ARNm fueron similares, mientras que luego de la vacunación homóloga con vacunas con vectores se comprobaron niveles significativamente más bajos de anticuerpos. La diferencia también se observó para los anticuerpos neutralizantes. Si bien la mayoría de los sujetos que recibieron vacunación vector/ARNm y ARNm/ARNm mostraron 100% de actividad inhibitoria en los ensayos de neutralización, el efecto fue considerablemente más bajo en el grupo de vacunación homóloga vector/vector.

Las reacciones locales, como dolor y edema en el sitio de aplicación, fueron similares después de las primeras dosis con los dos tipos de vacuna. Sin embargo, la frecuencia de manifestaciones sistémicas (fiebre, escalofríos, eventos gastrointestinales, cefaleas, fatiga, mialgias o artralgias) fue más alta luego de la aplicación de la vacuna con vectores.

Cuando se comparó la reactogenicidad después de la segunda aplicación, las reacciones locales y sistémicas fueron considerablemente menos frecuentes entre los individuos que recibieron vacunación homóloga con vectores. La aplicación de una segunda dosis de vacuna con ARNm se toleró menos, tanto en los sujetos que habían recibido una primera dosis de la misma vacuna, como en aquellos en quienes se había aplicado una primera dosis de vacuna con vectores. El espectro de reacciones locales y sistémicas fue muy similar para ambos grupos.

Conclusión

Actualmente en Alemania se recomienda la vacunación heteróloga que consiste en una primera aplicación de vacuna con vector ChAdOx1 nCoV-19 seguida de una segunda dosis de vacuna con ARNm (BNT162b2 o mRNA-1273); sin embargo, la inmunogenicidad y la reactogenicidad de este esquema de vacunación no se conocen.

Los resultados del presente estudio de observación indican que en adultos sanos (n: 96), el esquema heterólogo induce IgG contra las proteínas de la espiga del virus, anticuerpos neutralizantes y células T CD4⁺ específicas, a niveles significativamente más altos, en comparación con los registrados luego de la vacunación homóloga con vacunas con vectores de adenovirus (n: 55), y niveles más altos o comparables respecto de la vacunación homóloga con esquemas de vacunas con ARNm (n: 62). Asimismo, los niveles de linfocitos T CD8⁺ específicos para las proteínas de la espiga, luego de la vacunación heteróloga, fueron significativamente más altos, en comparación con los esquemas de vacunación homóloga. En los tres grupos de vacunación, las células T fueron polifuncionales con fenotipos superpuestos de liberación de citoquinas. Los sujetos que recibieron el esquema homólogo y el esquema heterólogo con la combinación de vacunas con vectores y ARNm tuvieron mayor reactogenicidad luego de la primera dosis, mientras que la segunda dosis de los esquemas heterólogos se toleró bien, con un perfil de tolerancia similar al del esquema con una primera dosis de vacuna ARNm. Los resultados en conjunto sugieren que los esquemas heterólogos de vacunación con una primera dosis de vacuna con vectores y una segunda dosis con vacuna con ARNm se asocian con respuestas humorales y celulares intensas y con un perfil aceptable de reactogenicidad.