Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es causada por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2). Un subgrupo de pacientes infectados presenta neumonía viral e insuficiencia respiratoria, con progresión a síndrome de distrés respiratorio agudo en algunos de ellos.

La mayoría de los enfermos en estado crítico requiere asistencia ventilatoria mecánica (AVM); los índices de mortalidad en estos pacientes son elevados. Los pacientes con COVID-19 grave tienen hiperinflamación sistémica asociada con la liberación excesiva de citoquinas y niveles séricos elevados de marcadores inflamatorios, como proteína C-reactiva, ferritina y dímero-D.

La dexametasona es un corticoide con fuertes efectos antiinflamatorios, asociado con mejoría de la evolución clínica en pacientes con COVID-19 grave. Asimismo, los resultados preliminares del estudio RECOVERY sugirieron que en pacientes internados por COVID-19 con hipoxia e inflamación sistémica, el tratamiento con tocilizumab, un inhibidor de la interleuquina (IL) 6, mejoraría la supervivencia y otras variables clínicas de valoración.

La IL-1β es otra citoquina proinflamatoria, involucrada en la fisiopatogenia de diversos trastornos autoinflamatorios y en la síntesis de mediadores inflamatorios secundarios, como IL-6. Los estudios in vitro mostraron que la infección por SARS-CoV-2 se asocia con activación de inflamasoma y con la maduración y la liberación de IL-1β. Los estudios post mortem revelaron intensa formación de inflamasoma en pulmones de pacientes fallecidos por neumonía asociada con COVID-19; asimismo los estudios de perfil inmunológico mostraron que IL-1β es una de las citoquinas inflamatorias que definen la “impronta central de COVID-19”.

El estudio CAN-COVID fue una investigación clínica aleatorizada de fase III destinada a evaluar la eficacia de canakinumab, un anticuerpo contra la IL-1β en pacientes internados con COVID-19 grave.

Pacientes y métodos

El estudio se llevó a cabo en 39 hospitales de Europa y los Estados Unidos en los cuales se aplicaron diversos esquemas de terapia para COVID-19 en el transcurso del tiempo y en las diferentes regiones. En total se analizaron 454 pacientes internados por neumonía asociada con COVID-19, hipoxia (sin necesidad de AVM) e hiperinflamación sistémica, definida en presencia de aumento de los niveles plasmáticos de proteína C-reactiva (PCR) o ferritina; el reclutamiento tuvo lugar entre 30 de abril y 17 de agosto de 2020; la última evaluación del criterio principal de valoración se realizó el 22 de septiembre de 2020.

Los pacientes fueron asignados de manera aleatoria (1:1) a una única infusión intravenosa de canakinumab (450 mg en los pacientes de 40 a < 60 kg, 600 mg en los enfermos de 60 a 80 kg, y 750 mg en los pacientes con > 80 kg; n = 227) o placebo (n = 227). El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de AVM a los días 3 y 29. La mortalidad relacionada con COVID-19, los marcadores de inflamación y la seguridad del tratamiento fueron criterios secundarios de valoración.

Resultados

La mediana de edad de los 454 pacientes analizados fue de 59 años; el 41.2% (n: 187) fueron mujeres y el 91.9% (n: 417) completaron el estudio hasta el día 29.

Entre los días 3 y 29, 198 de 223 pacientes (88.8%) sobrevivieron sin AVM en el grupo de canakinumab, en comparación con 191 de 223 (85.7%) en el grupo placebo, con un índice de diferencia de 3.1% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: −3.1% a 9.3%) y con odds ratio (OR) de 1.39 (IC 95%: 0.76 a 2.54; p = 0.29).

Los índices de mortalidad por COVID-19 fueron de 4.9% (11 de 223) en el grupo de canakinumab y de 7.2% (16 de 222) en el grupo placebo, con índice de diferencia de −2.3% (IC 95%: −6.7% a 2.2%) y OR de 0.67 (IC 95%: 0.30 a 1.50).

Se observaron efectos adversos en 36 de 225 pacientes (16%) tratados con canakinumab en comparación con 46 de 223 (20.6%) pacientes asignados a placebo.

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que en pacientes internados por COVID-19 grave, el tratamiento con canakinumab no se asocia con ventajas respecto de placebo sobre la supervivencia libre de AVM a los 29 días.