Introducción

La pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) representa una amenaza sustancial para los pacientes con enfermedades mediadas por el sistema inmunológico, como la esclerosis múltiple (EM), que requieren tratamiento con agentes inmunosupresores o inmunomoduladores.

En las infecciones por coronavirus, la respuesta inmunológica anómala se asocia con insuficiencia respiratoria grave; se estimó que el 21% de los pacientes con EM y COVID-19 deben ser internados y que el 3.5% fallece. Por lo tanto, la identificación de los factores asociados con riesgo aumentado de evolución desfavorable de COVID-19, más allá de los factores conocidos de riesgo, como la edad avanzada y las comorbilidades, es fundamental.

Se considera que los agentes contra CD20 conferirían protección; sin embargo, también podrían ser un factor de mayor vulnerabilidad. Los inmunomoduladores y las drogas modificadoras de la enfermedad (DME), como cladribina, alemtuzumab, y dimetil fumarato, se asocian con linfopenia importante; no obstante, hasta ahora no se conoce con precisión la influencia del tratamiento para la EM en la evolución de COVID-19. En el presente estudio se analizan pacientes con EM del registro español de neurología, con diagnóstico confirmado o presuntivo de COVID-19, entre marzo y junio de 2020.

Pacientes y métodos

Para presente estudio nacional, muticéntrico y de observación se consideraron pacientes adultos con EM y COVID-19 confirmada por prueba de reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa reversa en tiempo real o con pruebas serológicas, o con COVID-19 altamente probable en función de las manifestaciones clínicas (fiebre, tos persistente, odinofagia, disnea o diarrea) y los hallazgos radiológicos (neumonía). Se tuvieron en cuenta las características demográficas, el curso y la duración de la EM, el puntaje en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) antes de COVID-19, el uso de DME, la modificación del tratamiento en el contexto de COVID-19, la exposición a pulsos de metilprednisolona por vía intravenosa en  los 2 meses previos, y las comorbilidades en el momento de la infección. Se consideraron todos los síntomas neurológicos sugestivos de COVID-19, entre ellos la hiposmia y la anosmia, la disgeusia, las cefaleas, y las mialgias, el tratamiento de la infección, el recuento de linfocitos durante la infección y la evolución (recuperación o deceso).

Según la gravedad de COVID-19 se consideraron pacientes con enfermedad leve (pacientes ambulatorios), enfermedad grave (pacientes internados) y pacientes en estado crítico (pacientes internados en unidades de cuidados intensivos [UCI] o que fallecieron).

Las DME se categorizaron como agentes de uso inyectable (interferones y acetato de glatiramer), agentes de primera línea de uso por vía oral (teriflunomida y dimetil fumarato), inmunosupresores reversibles (natalizumab y fingolimod), inmunosupresores en pulso (alemtuzumab, ocrelizumab, rituximab, y cladribina), y otros fármacos.

Resultados

Hasta 15 de junio de 2020 se incorporaron en el registro 336 casos, 9 de ellos con enfermedad activa. Un total de 326 pacientes fueron evaluables para el estudio: 120 (36.8%) con infección por SARS-CoV-2 confirmada por RT-PCR, 34 (10.4%) con infección confirmada por estudios serológicos, y 205 (62.8%) con diagnóstico altamente probable de COVID-19.

La edad promedio de los pacientes fue de 44.8 años y el 67.8% eran mujeres. El 80.7% de los pacientes (n: 263) tenían EM en recaída y remisión. La EM tenía una duración promedio de 11.0 años y la mediana del puntaje en la EDSS en el momento del diagnóstico de COVID-19 fue de 2.0 puntos (1.0 a 3.5).

Los síntomas neurológicos más frecuentes fueron la hiposmia y la  anosmia en 95 enfermos (29.5%), y la disgeusia en 71 pacientes (21.8%). Las cefaleas y las mialgias se observaron en 14 (4.6%) y 8 (2.45%) enfermos, respectivamente.

La mayoría de los enfermos fueron asistidos de manera ambulatoria (244 de 323; 75.5%); 69 de 323 (21.3%) tuvieron COVID-19 grave y 10 (3%) presentaron COVID-19 muy grave.

Entre los 326 pacientes con EM y COVID-19 incluidos en la presente cohorte, 7 (2.1%) pacientes fallecieron, 4 de ellos fueron internados en UCI.

La mediana de la internación fue de 10 días (6 a 15 días), en tanto que la mediana de la internación en UCI también fue de 10 días (9 a 16 días).

En comparación con los casos ambulatorios, los pacientes con COVID-19 grave o muy grave fueron, en general, hombres, de edad avanzada y con EM de mayor duración; además, tuvieron puntajes más altos en la EDSS, y con mayor frecuencia presentaban EM progresiva.

Los pacientes con infección muy grave tuvieron casi siempre al menos una comorbilidad, especialmente diabetes, obesidad, hipertensión arterial y enfermedad cardíaca isquémica.

El uso de pulsos de metilprednisolona por vía intravenosa en los dos meses previos no se asoció de manera significativa con la evolución de COVID-19.

La mitad de los pacientes con EM progresiva presentaron COVID-19 grave. Se observaron índices más altos de internación, internación en UCI y mortalidad en los pacientes no tratados con DME. Los casos ambulatorios fueron particularmente prevalentes entre los pacientes tratados con agentes por vía inyectable (87.8%), con agentes de primera línea por vía oral (88.3%), y con inmunosupresores reversibles (86.5%); en cambio, los índices de internación fueron más elevados entre los pacientes que recibían terapia inmunosupresora en pulsos (30.0%).

Dimetil fumarato y rituximab fueron las únicas dos DME que se asociaron con la evolución de COVID-19. Cuarenta de 41 pacientes tratados con dimetil fumarato fueron ambulatorios (p < 0.001), y 15 de 33 pacientes tratados con rituximab debieron ser internados (p < 0.05). Los pacientes tratados con rituximab tenían 49.3 años en promedio y el 60% presentaba EM progresiva.

El tratamiento con rituximab y ocrelizumab durante menos de 24 meses se asoció de manera significativa con el curso de la infección (p = 0.002); alrededor de la mitad de los pacientes (48.3%) debieron ser internados. El porcentaje de pacientes con COVID-19 muy grave fue más alto entre los enfermos que no recibían tratamiento para la EM. Este tipo de infecciones fueron más comunes en hombres de edad avanzada y con comorbilidades, con formas progresivas de la EM, con enfermedad de mayor tiempo de evolución y con discapacidad más importante. Entre los pacientes que fallecieron, 4 tenían EM progresiva, 5 no recibían tratamiento para la EM y 2 estaban tratados con natalizumab o rituximab. En los modelos multivariados, la edad (odds ratio [OR]: OR 1.09, intervalo de confianza del 95% de 1.04 a 1.17) fue el único factor predictivo independiente de mortalidad.

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que los pacientes con formas progresivas de EM, los enfermos con mayor discapacidad asociada con la enfermedad neurológica y los pacientes con más comorbilidades tienen riesgo particularmente alto de evolución desfavorable de COVID-19.