Introducción

En menos de 18 meses, la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2), afectó a más de 175 millones de personas en todo el mundo y ocasionó más de 3.8 millones de muertes.

Diversos agentes, incluidos fármacos antivirales, fueron investigados en pacientes con COVID-19. Lopinavir-ritonavir e hidroxicloroquina (HCQ) recibieron especial atención, en función de la experiencia previa con otros coronavirus, como SARS-CoV y coronavirus del síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS por su sigla en inglés).

En estudios in vitro, la exposición a lopinavir y HCQ se asocia con inhibición de la replicación de SARS-CoV-2. Los resultados de análisis farmacocinéticos sugirieron que se alcanzarían dosis terapéuticas de lopinavir, ritonavir y HCQ en plasma y en pulmones, asociadas con inhibición de la replicación viral. En un modelo de infección por SARS-CoV-2 en hurones, el tratamiento con lopinavir-ritonavir o HCQ se asoció con mejoras de los puntajes clínicos, aunque los títulos virales no se modificaron.

Las guías clínicas de diversos países para el tratamiento de COVID-19 sugieren el uso de lopinavir-ritonavir o HCQ (o cloroquina) como opciones terapéuticas; el 20 de marzo de 2020, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos emitió la autorización para el uso de emergencia de HCQ, anulada en junio de 2020.

Posteriormente se publicaron diversos estudios, como el RECOVERY y el Solidarity, en los cuales se demostraba la falta de eficacia de lopinavir-ritonavir y de HCQ en pacientes internados con COVID-19, aunque los porcentajes de pacientes en estado crítico fueron bajos. Asimismo, en la mayoría de los estudios se analizaron intervenciones individuales, de modo que efectos de las terapias combinadas, por ejemplo con lopinavir-ritonavir más HCQ, y las interacciones con otras formas de tratamiento, como corticoides o antagonistas del receptor de interleuquina (IL) 6, no se pudieron determinar.

El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos de lopinavir-ritonavir, HCQ y del tratamiento combinado, respecto de ninguna terapia antiviral, en pacientes con COVID-19 en estado crítico, en término de la cantidad de días sin necesidad de sostén orgánico.

Pacientes y métodos

El estudio Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform trial for Community-Acquired Pneumonia (REMAP-CAP) es una investigación en marcha, adaptativa y de plataforma diseñada para determinar las mejores estrategias terapéuticas en pacientes con neumonía grave, durante la pandemia de COVID-19 y en entornos no pandémicos.

En la parte del estudio antiviral de COVID-19, los pacientes en estado crítico fueron asignados a lopinavir-ritonavir, HCQ o la combinación de lopinavir-ritonavir más HCQ. El criterio principal de valoración fue la cantidad de días libres de sostén orgánico. Los análisis se realizaron con modelos logísticos bayesianos. Los efectos del tratamiento se expresan como odds ratio (OR); los valores de OR > 1 sugieren que la terapia es favorable.

Resultados

Fueron reclutados 694 pacientes, asignados a tratamiento con lopinavir-ritonavir (n = 255), HCQ (n = 50), terapia combinada (n = 27) o al grupo control (n = 362).

La mediana del número de días sin necesidad de sostén orgánico entre los pacientes que recibieron lopinavir-ritonavir, HCQ, y terapia combinada fue de 4 (– 1 a 15), 0 (– 1 a 9) y de -1 (– 1 a 7), respectivamente, en comparación con 6 (– 1 a 16) en el grupo control, con índice de mortalidad intrahospitalaria de 35% (88 de 249), 35% (17 de 49) y 50% (13 de 26), en el mismo orden, en comparación con 30% (106 de 353) en el grupo control.

Las tres intervenciones se asociaron con disminución del número de días sin necesidad de sostén orgánico (OR [intervalo creíble 95%]: 0.73 [0.55 a 0.99], 0.57 [0.35 a 0.83] 0.41 [0.24 a 0.72]), con probabilidades posteriores que alcanzaron el umbral de inutilidad (≥ 99.0%), y con probabilidades elevadas de daño (98.0%, 99.9% y  > 99.9%, en el mismo orden).

Las tres intervenciones redujeron la supervivencia intrahospitalaria, en comparación con el grupo control (OR de 0.65 [0.45 a 0.95], 0.56 [0.30 a 0.89], y 0.36 [0.17 a 0.73]), con probabilidades altas de daño (98.5%, 99.4% y 99.8%, respectivamente).

Conclusión

Los resultados del presente estudio con pacientes con COVID-19 en estado crítico indican que el tratamiento con lopinavir-ritonavir, HCQ o ambos no se asocia con mejoras de la evolución clínica y puede ser francamente deletéreo. Los hallazgos fueron coincidentes en distintos análisis de sensibilidad. Los efectos dañinos fueron similares, de manera independiente del uso de corticoides o antagonistas del receptor de IL-6.