Introducción
La deficiencia de hierro es común en pacientes con insuficiencia cardíaca, y se asociaría con la intolerancia al ejercicio, a una baja calidad de vida y a un aumento en el riesgo de internación y mortalidad independiente de la presencia o ausencia de anemia.
Algunos estudios aleatorizados habrían demostrado que la carboximaltosa férrica endovenosa mejoraría los síntomas, capacidad al ejercicio y la calidad de vida en pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección de ventrículo izquierda de 45% o menos, con deficiencia de hierro. Un metanálisis reportó que el tratamiento con carboximaltosa férrica se asoció a una menor frecuencia de internaciones por insuficiencia cardíaca o de mortalidad en estos pacientes.
Las internaciones por insuficiencia cardíaca aguda representan un problema en aumento, que se asocia con un aumento en el riesgo de eventos clínicos y una mayor carga económica. La deficiencia de hierro es frecuente en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y se asociaría a peores pronósticos, por lo que estos pacientes serían una población de alto riesgo en los cuales el tratamiento dela deficiencia de hierro podría traducirse en una mejoría en los resultados clínicos.

Métodos
El estudio AFFIRM-AHF (A Randomised, Double-blind Placebo Controlled Trial Comparing the Effect of Intravenous Ferric Carboxymaltose on Hospitalisations and Mortality in Iron Deficient Subjects Admitted for Acute Heart Failure) fue de tipo multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado por placebo realizado en 121 centros en Europa, Sudamérica y Singapur. Los pacientes seleccionados para el estudio debían tener 18 años o más, y ser internados por insuficiencia cardíaca aguda, tratados con al menos 40 mg de furosemida endovenosa o similar, y presentar una fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor del 50%. Además, debían presentar deficiencia de hierro, que se definió como una ferritina sérica menor a 100 ng/ml o de 100 a 299 ng/ml con una saturación de transferrina menor al 20%.
Los pacientes elegibles para el estudio fueron asignados aleatoriamente en una relación 1 a 1, para recibir carboximaltosa férrica o placebo. La primera dosis del tratamiento del estudio se administró por vía endovenosa próxima al momento de externación, y la segunda dosis se administró en la semana 6. La dosis de inicio y de la semana 6 fueron basadas en la hemoglobina de tamizaje y en los valores de peso corporal. Las dosis siguientes del tratamiento, de mantenimiento, fueron dadas en la semana 12 y 24, solo para aquellos pacientes en quienes la deficiencia de hierro persistió y para quienes la hemoglobina fue de 8 a 15 g/dl.
El criterio de valoración primario del estudio fue el total de las internaciones por insuficiencia cardíaca y el fallecimiento por causa cardiovascular a 52 semanas de seguimientos. El criterio secundario fue el total de internaciones por causa cardiovascular y la muerte de causa cardiovascular, el tiempo hasta la primera internación por insuficiencia cardíaca, entre otras.

Resultados
Entre el 21 de marzo de 2017 y el 30 de julio de 2019, 1525 pacientes de 121 centros de 15 países fueron tamizados. En total, 1132 participantes fueron asignados de manera aleatoria para recibir carboximaltosa férrica (n= 567) o placebo (n=565). Las características de los pacientes y los medicamentos en el inicio fueron equilibradas en cada grupo de tratamiento. Al cierre del estudio el 24 de julio de 2020, los resultados letales y no letales fueron registrados para todos, excepto 45 pacientes, 27 en el grupo de carboximaltosa férrica y 16 en el grupo placebo.
Se registraron 370 internaciones por causa cardiovascular y muerte cardiovascular en el grupo con carboximaltosa férrica y 451 casos ocurrieron en el grupo con placebo (p = 0.05). En cuanto a las internaciones totales por insuficiencia cardíaca, se registraron 217 para el grupo con carboximaltosa y 294 con el grupo placebo (p = 0.13). La incidencia de fallecimiento de causa cardiovascular fue de 77 de 558 participantes (14%) en el grupo con carboximaltosa férrica y de 78 de 550 (14%) en el grupo placebo (p = 0.81). El riesgo compuesto de internación por primer episodio de insuficiencia cardíaca aguda o fallecimiento de causa cardiovascular ocurrió en 181 participantes de 558 (32%) en el grupo carboximaltosa frente a 209 de 550 en el grupo placebo (38%; p = 0.03). Hubo menor pérdida de días por internaciones debidas a insuficiencia cardíaca o a fallecimiento por causa cardiovascular, en los pacientes asignados a carboximaltosa férrica, frente a placebo (p = 0.035).
El efecto de la carboximaltosa férrica en el objetivo compuesto primario fue consistente en los subgrupos. En total, 295 internaciones por causa cardiovascular en el grupo con carboximaltosa, registradas, frente a 374 en el grupo placebo (p = 0.015). La incidencia total de eventos adversos graves reportados por el investigador y los eventos adversos que llevaron al abandono de la medicación fueron similares en ambos grupos. Se presentaron eventos adversos graves en 250 de los 559 participantes en el grupo con carboximaltosa férrica, y en 282 de 551 participantes con placebo, y el evento adverso más frecuentemente reportado fueron los trastornos cardiológicos.
El cambio en los niveles de hemoglobina desde el inicio hasta la semana 52 fue de 0.8 g/dl en el grupo con carboximaltosa férrica y de 0.3 g/dl en el grupo con placebo. Los niveles de ferritina y de saturación de transferrina aumentaron en el grupo con carboximaltosa férrica en la semana 6 y dicho aumento se mantuvo hasta la semana 52, en comparación con el placebo. Se suspendió el tratamiento de manera temprana para 157 (28%) de los participantes con carboximaltosa frente a 160 (29%) de los pacientes con placebo.

Discusión
Los hallazgos de este estudio demostraron que, en comparación con el placebo, el tratamiento con carboximaltosa férrica iniciado en el momento de la externación hospitalaria de pacientes estabilizados con insuficiencia cardiaca aguda y deficiencia de hierro concomitante, resultaría en un RR con respecto al objetivo combinado de internaciones por insuficiencia cardíaca y fallecimiento cardiovascular de 0.79 (intervalo de confianza de 95%). El número total de internaciones por insuficiencia cardíaca fue significativamente menor en el grupo con carboximaltosa férrica en comparación con el grupo placebo. Los beneficios del tratamiento fueron estadísticamente significativos en relación con carboximaltosa férrica en comparación con el placebo, y se observaron por primera vez en la internación por insuficiencia cardíaca aguda y en la muerte por causa cardiovascular, entre otros. Los pacientes que fueron asignados al grupo con carboximaltosa férrica recibieron una dosis total promedio de 1352mg, con un tratamiento máximo de hasta 24 semanas.
El hierro es un micronutriente esencial que se encuentra involucrado en el metabolismo energético celular y en tejido hematopoyético y extra hematopoyético que sería clave para mantener la homeostasis. La deficiencia de hierro en la insuficiencia cardíaca aguda se caracterizaría por la depleción de las reservas de hierro, que se acompañaría por un requerimiento celular de hierro que no se vería cubierto para lograr mantener la homeostasis energética periférica, por lo que afectaría negativamente en las vías hematopoyéticos y no hematopoyéticas.
En esta población de alto riesgo, con insuficiencia cardíaca aguda estabilizada, el número total de internaciones por esta causa con deficiencia de hierro, y el número total de internaciones por insuficiencia cardíaca total fue menor en el grupo de carboximaltosa férrica frente al placebo.
Los hallazgos sugerirían un efecto de tratamiento que es consistente a lo largo de distintas subgrupos predefinidos en función de los resultados primarios en cuanto a la internación por insuficiencia cardíaca aguda total y al fallecimiento cardiovascular.
Este sería uno de los primeros estudios aleatorizados que reporta resultados en los que la recolección de datos, el seguimiento y los análisis se vieron potencialmente afectados por la pandemia por COVID-19. El análisis de sensibilidad pre-COVID-19 reportó un beneficio significativo de la carboximaltosa férrica en el objetivo combinado de internación por insuficiencia cardíaca y fallecimiento cardiovascular. Al inicio de la pandemia por COVID-19 en febrero hacia marzo de 2020, el seguimiento de los pacientes fue continuado pero todos los pacientes completaron su visita de la semana 24.
Tanto la seguridad de los pacientes como el impacto potencial de COVID-19 sobre la integridad de los datos y del seguimiento fueron evaluados por el patrocinador y por el comité con distintos planes de mitigación. Entre ellos, los pacientes pudieron ser contactados telefónicamente para las visitas planificadas en lugar de volver al consultorio externo, según lo planificado por el protocolo. El número de internaciones por insuficiencia cardíaca fue reportada en una reducción del 40% en Europa entre marzo y junio de 2020. No fue posible predecir qué influencia pudo haber presentado el COVID-19 en el efecto del tratamiento, pero es plausible que con un seguimiento menos completo, con menos internaciones y con una menor adhesión general al protocolo podría haberse diluido la capacidad de observar las diferencias del tratamiento.

Conclusiones
Los autores concluyen que, en pacientes con deficiencia de hierro, con fracción de eyección de ventrículo izquierdo menor a 50% y que hayan sido estabilizados luego de un episodio de insuficiencia cardíaca aguda, el tratamiento con carboximaltosa férrica fue seguro y redujo el riesgo de internación por insuficiencia cardíaca sin efecto aparente sobre el riesgo de muerte por causa cardiovascular.