Introducción

En un estudio reciente de los CDC se refirió que las mujeres tendrían más efectos adversos que los hombres en el contexto de la aplicación de vacunas con ARN mensajero (ARNm) contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés). Se observó que después de la infección natural por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2), las mujeres presentan una respuesta inmunológica más rápida y más fuerte en comparación con los hombres. Los anticuerpos contra la nucleocápside y contra la proteína de la espiga de SARS-CoV-2 declinan más rápidamente en los hombres en comparación con las mujeres, de manera independiente de la edad y el índice de masa corporal. Además,  la frecuencia de COVID-19 grave y de mortalidad por COVID-19 es más alta en los hombres, respecto de las mujeres, posiblemente en relación con las diferencias mencionadas en la respuesta inmune humoral.

Actualmente se dispone de dos vacunas contra SARS-CoV-2 con tecnología de ARNm: la vacuna BNT162b2 y la vacuna mRNA-1273, utilizadas en los Estados Unidos, desde diciembre de 2020. Las dos vacunas se asocian con eficacia > 94% para la prevención de infección sintomática por SARS-CoV-2. Sin embargo, no se dispone de información precisa acerca de las respuestas inmunológicas inducidas por estas vacunas en relación con el sexo.

En el presente estudio se comparó el nivel de anticuerpos en asociación con la aplicación de vacunas contra COVID-19 con ARNm, en sujetos de la comunidad sin diagnóstico previo de COVID-19.

Se cuantificaron los niveles de IgG contra el dominio de unión al receptor (RBD por su sigla en inglés) en la proteína de la espiga de SARS-CoV-2, y el porcentaje de inhibición de la unión de RBD a la enzima convertidora de angiotensina (ECA) 2, el receptor del virus en las células del organismo. Esta medición refleja, de manera indirecta, la capacidad de neutralización viral de los anticuerpos.

Pacientes y métodos

Fueron evaluados alrededor de 8000 pacientes reclutados en la región de Chicago entre abril y diciembre de 2020.

La concentración de IgG contra RBD se determinó por medio de enzimoinmunoensayo (ELISA); para calcular la concentración de IgG anti RBD  (µg/ml) se utilizó un anticuerpo con afinidad conocida por RBD, CR3022. Los niveles > 0.39 µg/ml se consideraron positivos; este umbral está muy por encima del límite inferior de detección y es más de 3 desviaciones estándar más alto que los valores de muestras negativas para SARS-CoV-2, tomadas antes de 2019.

Resultados

En la cohorte sin antecedente de infección por SARS-CoV-2, la aplicación de la primera dosis de vacunas con ARNm (BNT162b2, n = 73; mRNA-1273, n= 53) se asoció con un aumento significativo de IgG contra el RBD y del porcentaje de inhibición viral en ambos grupos. Se registró el doble de concentración promedio de IgG en mujeres en comparación con los hombres (7.0 µg/ml y 3.3 µg/ml, respectivamente; p<0.01) (Figure 1A). The median anti-RBD IgG concentration following the first dose of mRNA vaccine in the women compared to men did not reach statistical significance (2.9 µg/ml women, 2.7 µg/ml men; p= 0.13). The difference in statistical significance of the women mean and median values can be explained by the longer right tail of the women group distribution (skewness 3.18 women; 0.84 men; Confidence Interval 1.1-4.4; p><0.01). Percent inhibition following the first mRNA vaccine dose was significantly higher for women compared to men (51.6 % women; 36.4 % men; p=0.02) (Figure 1A). Anti-RBD levels positively correlated with percent inhibition in this assay with 8 of 85 samples from women reaching greater than 95% inhibition compared to 0 of 42 samples from men (Figure 1B> < 0.01).

El porcentaje de inhibición de la unión virus-receptor luego de la aplicación de la primera dosis fue significativamente más alto en las mujeres, respecto de los hombres (51.6% y 36.4% en ese orden; p = 0.02).

Los niveles de anticuerpos contra RBD se correlacionaron de manera positiva con el porcentaje de inhibición; 8 de 85 muestras de mujeres alcanzaron más de 95% de inhibición, en comparación con 0 de 42 muestras de hombres.

Luego de la administración de la segunda dosis de vacuna con ARNm se registraron incrementos significativos en la concentración de IgG contra RBD y del porcentaje de inhibición de los dos grupos de pacientes. En las mujeres, la mediana de la concentración de IgG, luego de la aplicación de la segunda dosis de vacuna con ARNm, aumentó en comparación con la respuesta a la primera dosis en 10.5  veces (p < 0.001), mientras que en los hombres, la mediana de la concentración de IgG aumentó en 13.5 veces (p < 0.001).

La mediana de la concentración de IgG contra el RBD difirió de manera significativa entre hombres y mujeres, después de la aplicación de la segunda dosis (30.4 µg/ml en las mujeres y 20.6 µg/ml en los hombres; p = 0.02), con aumento 1.5 veces más importante en las mujeres, en comparación con los hombres.

El porcentaje de inhibición, después de la segunda vacuna con ARNm, fue similar en mujeres y hombres (98.4 % y 97.7 % en ese orden; p = 0.36). Los niveles de anticuerpos contra RBD se asociaron de manera positiva con un porcentaje de inhibición > 95% en 72 de 102 (70 %) mujeres, en comparación con 40 de 57 (70 %) en los hombres, en las muestras obtenidas 6 días o más después de la aplicación de la segunda dosis de la vacuna.

Conclusión

Hasta la fecha, en los Estados Unidos se administraron más de 160 millones de dosis de vacunas con ARNm. Los resultados del presente estudio indican que en sujetos sin antecedente de COVID-19, las mujeres presentan mayor concentración de IgG contra el RBD en comparación con los hombres, luego de recibir este tipo de vacunas. La diferencia se observó después de la aplicación de la primera dosis de la vacuna y persistió después de la segunda dosis. El porcentaje de inhibición de la interacción entre el receptor ECA 2 y la proteína de la espiga también fue significativamente más alto en mujeres, después de la primera dosis de vacunas con ARNm. Sin embargo, todos los participantes lograron porcentajes elevados de inhibición después de la segunda dosis. Se requieren más estudios para conocer con precisión la persistencia de la respuesta inmune humoral en relación con el sexo, después de la aplicación de vacunas con ARNm, con la finalidad de programar de manera óptima las estrategias para la aplicación de dosis de refuerzo de las vacunas.