Introducción y objetivos

El trastorno mineral óseo (TMO) tiene alta prevalencia en los niños con insuficiencia renal crónica (IRC), en los que puede causar morbilidad significativa. El TMO-IRC es una enfermedad sistémica que afecta hueso y vasos sanguíneos, y que puede dar alteraciones en la histología ósea, calcificaciones vasculares ectópicas, y anormalidades del recambio óseo, de la mineralización ósea y del volumen óseo. En el esqueleto en crecimiento, la IRC afecta significativamente el modelado y la remodelación ósea, lo que se manifiesta como restricción del crecimiento, deformidades óseas (por ej.: rodillas en valgo y rodillas en varo), deslizamiento epifisiario y fracturas.

Las alteraciones descriptas pueden tener lugar incluso en la IRC en estadio 2, y su prevalencia aumenta con el deterioro de la función renal. La evaluación del estado óseo es un elemento imprescindible en estos pacientes pediátricos, aunque es todavía un desafío para los médicos. Actualmente, la biopsia ósea con histomorfometría cuantitativa es el método de referencia, pero tiene el inconveniente de ser caro, invasivo, y de requerir un profesional experto para interpretar los hallazgos, por lo que se realiza solo raramente. Las mediciones no invasivas disponibles para evaluar la salud ósea en niños (rayos X, DEXA [densitometría de rayos X de energía dual]) no se correlacionan bien con la densidad mineral ósea (DMO), y los biomarcadores habituales (calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, 25-OH-vitamina D [25-OH-D]) correlacionan débilmente.

En vista de la escasez de estudios controlados y de metanálisis sobre la evaluación ósea de los niños con IRC, los autores presentan un conjunto de aspectos clínicos prácticos para niños con IRC en estadios 2 a 5, y en diálisis. Estas recomendaciones están basadas en la mejor evidencia disponible y en el consenso de expertos del grupo de trabajo CKD-MBD (Chronic Kidney Disease - Mineral and Bone Disorder) y del Grupo de Diálisis de la ESPN (European Society for Paediatric Nephrology) y de la ERA-EDTA (European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association).

Material y métodos

Se convocó inicialmente un grupo de expertos para definir el alcance del proyecto, formular las preguntas clave, realizar la revisión bibliográfica, coordinar el panel consultor y definir la versión final del manuscrito. Las preguntas del estudio fueron formuladas con el formato PICO (Patient-Intervention-Comparison-Outcome). Se realizó una revisión sistemática en la base de datos PubMed que abarcó hasta 2020. La población incluida consistió en niños con IRC en estadios 2 a 5D. Se excluyeron pacientes con transplante renal. Se consideraron las herramientas diagnósticas utilizadas para evaluar la salud ósea y su comparación con la histomorfometría ósea, cuando esta se hallaba disponible. Las variables de resultado incluyeron crecimiento, fracturas, dolor óseo, deformidades óseas y parámetros histomorfométricos.

Recomendaciones

Evaluación clínica de la enfermedad ósea en niños con IRC

Los síntomas clínicos del TMO-IRC se registran en aproximadamente 15% de los niños en diálisis peritoneal (DP), e incluyen deformidades de los miembros, dolor y signos radiológicos de enfermedad ósea. La tasa de fracturas de los niños con IRC en DP es de dos a tres veces mayor que la de la población de niños sanos. El riesgo de fracturas se asocia con dificultad de deambulación, estadio Tanner de desarrollo puberal 4-5, bajo puntaje Z para talla, aumento de valores de parathormona (PTH) y participación en deportes grupales. El uso de quelantes del fósforo parece ser un factor protector.

Las fracturas se producen a menudo por traumatismos de bajo impacto, y los sitios más frecuentes son la clavícula, la tibia, el pie, los dedos de los pies y el radio. Los factores de riesgo independientes para la aparición de fracturas en la IRC son los períodos de crecimiento rápido durante la adolescencia, la hipocalcemia, los valores bajos de 25(OH)D y los valores altos de PTH.

El TMO-IRC en la niñez puede llevar a importantes secuelas en la edad adulta. Un estudio de seguimiento de niños con IRC reportó que en la edad adulta el 37% tenía síntomas de enfermedad ósea (deformidades, dolor óseo, necrosis aséptica y fracturas atraumáticas), el 18% presentaba discapacidad por la enfermedad ósea, y el 61% presentaba restricción grave del crecimiento. Se considera que, a pesar de los avances en el tratamiento, la morbilidad a largo plazo es significativa.

El profesional debe interrogar al paciente y a la familia sobre la adquisición de metas de desarrollo y sobre la intensidad del dolor óseo. Deben detectarse las limitaciones a la actividad física de rutina y las fracturas previas. El examen musculoesquelético debe orientarse a detectar deformidades óseas, y debe incluir mediciones cuidadosas de las deformidades y evaluación de la marcha. Debe registrarse también la ingesta de calcio, de complementos nutricionales y de quelantes del fósforo.

El crecimiento inapropiado es una de las manifestaciones más prevalentes del TMO-IRC, y se asocia con aumento de la morbimortalidad. El 50% de los niños con IRC no alcanzan su talla potencial plena. El mayor déficit se registra en los menores de 5 años. Los protocolos con uso restringido de corticoides se asocian con mejor talla final. La frecuencia de mediciones de talla debe ajustarse al estadio de la IRC, a la edad del paciente y a los períodos de crecimiento rápido.

Evaluación bioquímica del TMO-IRC

La fisiopatogenia del TMO-IRC involucra alteraciones en el metabolismo fosfocálcico, de la PTH y de la vitamina D. La primera anormalidad detectable en el estadio 2 de la IRC es un aumento de expresión en los osteocitos de esclerostina y del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23). Este último es una hormona fosfatúrica que inhibe la reabsorción de fósforo, y la esclerostina es un regulador negativo de la remodelación ósea. En los estadios iniciales de la IRC, el FGF-23 mantiene la homeostasis del fósforo, suprime la síntesis de 1,25(OH)D2, y promueve la hipocalcemia. Estos fenómenos desencadenan un hiperparatiroidismo secundario, que es prácticamente constante en el estadio 3. En el estadio 4 y 5 los mecanismos adaptativos no son adecuados y aparece hiperfosfatemia.

Los autores indican que no existe un biomarcador ideal para el seguimiento del TMO-IRC. En niños se han propuesto varios biomarcadores, como el calcio, el fósforo, la fosfatasa alcalina, la PTH y la 25(OH)D, teniendo siempre en cuenta sus variaciones con la edad, su interdependencia, y su correlación con el estadio de la IRC. La fosfatasa alcalina es utilizada con frecuencia en la práctica clínica, dado que en los niños (en ausencia de enfermedad hepática) entre el 80% y el 90% de la fosfatasa alcalina es específica del hueso. La PTH elevada se correlaciona con alto recambio óseo, con defectos en la mineralización, con alteraciones radiológicas, con calcificaciones ectópicas, con rigidez vascular, y con mayor riesgo de fracturas. La combinación de hipocalcemia e hipofosfatemia se asocia con mineralización ósea anormal y con raquitismo en niños con IRC.

Solo el calcio ionizado o “libre” es biológicamente activo. Normalmente, alrededor de la mitad del calcio circulante está unido a albúmina y a otras proteínas. Los pacientes con IRC, especialmente si están en diálisis, presentan alteraciones del pH, de la brecha aniónica y de las proteínas plasmáticas, que hacen dificultosa la medición indirecta del calcio iónico, por lo que se recomienda su medición directa. Se recomienda también la medición de la 25(OH)D para regular el tratamiento con vitamina D en los pacientes con IRC.

La frecuencia de medición de estos marcadores debe determinarse por la edad, la gravedad de las alteraciones, el avance de la IRC, y los tratamientos instituidos. Existen guías internacionales de valores de referencia.

La acidosis metabólica crónica de la IRC se asocia con hiperparatiroidismo y desmineralización ósea. Los pacientes pediátricos con valores de bicarbonato < 8 mmol/l tienen un riesgo significativamente más alto de progresión de la IRC que aquellos con valores ≥ 22 mmol/l (riesgo instantáneo [HR] = 2.44, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.43 a 4.15).

Evaluación radiológica del TMO-IRC

Es escasa la evidencia para recomendar la evaluación radiológica de la enfermedad ósea en la IRC en niños. Los rayos X convencionales pueden evaluar adecuadamente la mineralización ósea y pueden mostrar los signos de raquitismo grave y de hiperparatiroidismo avanzado. Los rayos X también son útiles para evaluar la edad ósea y para detectar la presencia de fracturas atraumáticas, de necrosis ósea avascular, de deslizamiento de la epífisis femoral, de calcificaciones extraesqueléticas, y de enfermedades genéticas con compromiso óseo.

Otras técnicas de diagnóstico por imágenes (DEXA, HR-pQCT [high-resolution peripheral quantitative computed tomography]) han sido utilizadas en niños, principalmente con fines de investigación, pero no existe evidencia actual para recomendar su uso de rutina.

Evaluación histológica del TMO-IRC

La osteodistrofia renal es un trastorno de la remodelación ósea, y forma parte de las anormalidades del BMD-IRC. La biopsia ósea transilíaca con doble marcación con tetraciclina e histomorfometría cuantitativa es el método de estudio de la osteodistrofia renal, que puede identificar las tres características histológicas del hueso en esta enfermedad: recambio, mineralización y volumen, que son indispensables para la clasificación TMV de la osteodistrofia renal. El método es caro, invasivo y solo se realiza en pocos centros especializados. La biopsia ósea se recomienda en pacientes en quienes se estima que la caracterización de la osteodistrofia renal puede influir en el tratamiento (calcimiméticos, calcitriol, análogos de la vitamina D). La biopsia ósea puede también asistir en el enfoque de problemas específicos de difícil diagnóstico, como hipercalcemia refractaria, hipofosfatemia idiopática, deformaciones óseas sin causa aparente, toxicidad por aluminio, y calcificación vascular progresiva.

La lesión predominante en la biopsia ósea de niños con IRC en diálisis es el alto recambio óseo (55% a 60% de los pacientes). Se ha reportado que los defectos de mineralización en niños con IRC se encuentran en el 29%, 80% y > 90% de los estadios 2, 4 y 5D, respectivamente. La biopsia ósea permite brinda también un evaluación precisa del hueso cortical, que presenta alteraciones específicas en los pacientes con IRC.

Conclusiones

El TMO-IRC es ampliamente prevalente en niños y se asocia con alteraciones del crecimiento esquelético. Este estudio presenta las recomendaciones actuales para el abordaje clínico, bioquímico, radiológico e histológico del trastorno.