Introducción

Hasta abril de 2021 se refirieron más de 130 millones de pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), y alrededor de 3 millones de decesos en todo el mundo. Si bien la mayoría de los pacientes con infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2), el agente causal de COVID-19, tiene enfermedad leve y son asistidos en el entorno ambulatorio, algunos enfermos evolucionan a COVID-19 grave que motiva internación.

Diversos productos en investigación, incluido REGEN-COV™, han recibido autorización de emergencia para su uso durante COVID-19; sin embargo, la evidencia que avala su uso es limitada. Hasta la fecha no se dispone de ningún tratamiento aprobado para reducir el riesgo de internación o la muerte por COVID-19. También se requieren opciones terapéuticas que sean eficaces contra las variantes de preocupación de SARS-CoV-2, las cuales presentan mutaciones que atenúan eficacia de la inmunidad inducida por infección previa o vacunación y de algunos anticuerpos monoclonales. En este último caso, se han generado mezclas de anticuerpos con dos tipos de anticuerpos neutralizantes contra COVID-19, con actividad contra dos epitopes no superpuestos de la proteína de la espiga – REGEN-COV (RC). Los estudios in vitro mostraron que RC mantiene actividad contra las variantes actuales de preocupación y variantes de interés de SARS-CoV-2, incluidas las variantes B.1.1.7, B.1.429, y las variantes con la mutación E484K, como B.1.351, P.1, y B.1.526.9.

En los estudios de fase I/II, RC fue eficaz en pacientes ambulatorios sintomáticos; el producto se asoció con reducción rápida de la carga viral y la necesidad de atención médica por COVID-19. El 19 de febrero de 2021, un comité independiente recomendó interrumpir el reclutamiento de pacientes para el grupo placebo, en el estudio de fase III con RC, como resultado de la eficacia comprobada de este preparado. En la presente oportunidad se refieren los resultados del análisis principal del estudio de fase III RC.

Pacientes y métodos

Para el presente estudio multicéntrico, adaptativo, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo de fase I/II/III se incluyeron pacientes ambulatorios con COVID-19. Para la fase III se consideraron tres cohortes de pacientes: la primera incluyó pacientes de 18 años o más, en la segunda se evaluaron pacientes de menos de 18 años y en la tercera se incluyeron embarazadas.

Los pacientes de la fase III fueron asignados de manera aleatoria (1:1:1) a recibir placebo, RC en dosis de 2400 (1200 mg de casirivimab e imdevimab), o RC 8000mg (4000 mg de cada anticuerpo monoclonal). El 14 de noviembre de 2020 se introdujo un cambio del protocolo, por medio del cual los pacientes reclutados con posterioridad, con 1 factor o más de riesgo para COVID-19 grave, fueron asignados (1:1:1) a placebo, RC en dosis de 1200 mg (600 de cada anticuerpo) o RC, 2400 mg (1200 mg de cada anticuerpo), por vía intravenosa. En febrero de 2021, se interrumpió el reclutamiento para el grupo placebo. El análisis de eficacia que se refiere en esta ocasión se realizó con los pacientes de la cohorte 1, asignados a tratamiento con RC en dosis de 2400 mg o 1200 mg, o a placebo.

Se analizaron 4057 pacientes de 18 años o más asistidos en el ámbito ambulatorio, con infección por SARS-CoV-2 confirmada 72 horas o menos antes del reclutamiento, y síntomas de COVID-19 de inicio 7 días o antes de la asignación aleatoria a los grupos, para la cual se tuvieron en cuenta el país, y la presencia de factores de riesgo de COVID-19 grave. Luego de la primera modificación del protocolo, solo se incluyeron pacientes con 1 o más factores de riesgo de COVID-19 grave. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes con 1 o más internaciones por COVID-19 o la mortalidad por COVID-19 hasta el día 29. En el análisis preespecificado jerárquico se compararon los efectos del tratamiento con 2400 mg de RC respecto de placebo y, luego, los efectos del grupo de 1200 mg respecto de placebo, para la valoración del criterio principal de valoración y el tiempo hasta la resolución de los síntomas. La seguridad se analizó en todos los pacientes tratados.

Resultados

La administración de RC en dosis de 2400 mg y 1200 mg se asoció con reducción significativa del índice de internaciones relacionadas con COVID-19, en comparación con placebo (disminución del 71.3%; 1.3% en comparación con 4.6%; p<0.0001] and 70.4% reduction [1.0% vs 3.2%; p=0.0024], respectively). The median time to resolution of Covid-19 symptoms was 4 days shorter in both dose arms vs placebo (10 vs 14 days; p><0.0001). Efficacy of REGEN-COV was consistent across subgroups, including patients who were SARS-CoV-2 serum antibody-positive at baseline. REGEN-COV more rapidly reduced viral load than placebo. Serious adverse events occurred more frequently in the placebo group (4.0%) than in the 1200mg (1.1%) and 2400mg (1.3%) groups and grade ≥2 infusion-related reactions were infrequent (><0.3% in all groups). > < 0.0001, y disminución de 70.4%; 1.0% en comparación con 3.2%; p = 0.0024, respectivamente).

La mediana de tiempo hasta la resolución de los síntomas fue de 4 días en ambos grupos con tratamiento con RC, respecto de placebo (10 días, en comparación con 14 días; p < 0.0001).

La eficacia de RC fue similar en todos los subgrupos de pacientes, incluidos aquellos enfermos con anticuerpos contra SARS-CoV-2 en condiciones basales. Respecto de placebo, el tratamiento con RC se asoció con depuración viral más rápida. Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo placebo (4%), en comparación con los pacientes que recibieron RC en dosis de 1200 mg (1.1%) y los enfermos tratados con 2400 mg (1.3%). Las reacciones relacionadas con la infusión de grado 2 o más alto fueron infrecuentes (< 0.3% en todos los grupos).  

Conclusión

La administración de una mezcla de anticuerpos monoclonales contra diversas variantes de SARS-CoV-2 reduce significativamente el riesgo de internación y de mortalidad, y se asocia con remisión sintomática y con depuración viral más rápida, en comparación con la administración intravenosa de placebo.