Introducción 

La epilepsia es un trastorno neurológico que, en general, se trata con fármacos antiepilépticos (FAE). Estos agentes han demostrado prevenir de forma eficaz las convulsiones, sin embargo, están asociados con efectos adversos. Hay estudios que indican que la disminución de la densidad mineral ósea (DMO) vinculada con el uso de FAE aumenta el riesgo fracturas. El metabolismo óseo es un proceso dinámico regulado por la parathormona (PTH) y la vitamina D, entre otras. No se ha comprobado de qué manera el uso de FAE afecta el metabolismo óseo. Se cree que los FAE inductores enzimáticos del sistema citocromo P450 (FAEIE) provocan déficit de vitamina D y alteran la mineralización ósea. Los FAE no inductores enzimáticos (FAENIE) también están asociados con disminución de la DMO, no obstante, los resultados de los estudios no son concluyentes. Además, no está claro el efecto de la duración del uso de FAE o de FAE específicos sobre la salud ósea. 

El objetivo de la presente revisión sistemática fue analizar la disminución de la DMO relacionada con FAE específicos y con la duración del tratamiento con FAE, así como los cambios observadores en distintos biomarcadores óseos.

Métodos 

La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos Medline (PubMed), Embase y Cochrane hasta noviembre de 2020. Además, se analizó la lista de referencias de los estudios incluidos en búsqueda de artículos adicionales. Se incluyeron investigaciones transversales, prospectivas y ensayos controlados aleatorizados revisados por pares, que informaban sobre trastorno convulsivo crónico en la niñez o adultez tratado con FAE, en conjunto con mediciones de DMO. Los datos relevantes se extrajeron de forma independiente. De acuerdo con la definición de la Organización Mundial de la Salud, la osteopenia se consideró como el puntaje T de entre -1 y -2.5 desviaciones estándar (DE), y la osteoporosis como el puntaje T < -2.5 (DE).

Resultados 

Se incluyó un total de 26 estudios con 10 263 pacientes. Todos los trabajos analizaron la DMO con absorciometría de rayos X de energía dual (DXA, por su sigla en inglés); 12 estudios, además, informaron marcadores bioquímicos de recambio óseo. Los FAE más estudiados fueron la carbamazepina (CBZ) y el ácido valproico (AVP). Ocho estudios incluyeron niños, 12 trabajos consideraron adultos de entre 20 y 49 años, y 6 investigaciones incluyeron adultos mayores. 

La mayoría de los estudios indicaron que el uso de FAE estuvo asociado con disminución significativa de la DMO. Solo 5 investigaciones informaron que el uso de FAE no disminuyó de forma notoria la DMO. Se observaron resultados más incongruentes en los artículos que comunicaron sobre FAEIE que en los que informaron sobre FAENIE. Dos estudios que compararon de forma directa qué tratamiento, FAEIE o FAENIE, reduce de manera más significativa la DMO, comunicaron el resultado opuesto de cada uno. Un ensayo no encontró diferencias en la DMO entre el uso de FAEIE y FAENIE. Otro estudio señaló que los FAENIE reducen de manera significativa la DMO en sujetos varones adultos mayores. La CBZ parece disminuir de forma más significativa la DMO, en comparación con los FAENIE. El uso de fenobarbital (FB) no provocaría mayor disminución de la DMO, en comparación con el uso de FAEIE o FAENIE. Por el contrario, se ha informado que la lamotrigina (LTG) tendría mínimos efectos nocivos sobre la DMO, tanto en adultos como en niños. El uso de LTG parece estar vinculado con niveles elevados de osteocalcina. 

En la mayoría de los estudios se observó que el uso de largo plazo de FAE, particularmente durante el tratamiento con politerapia, fue el factor de riesgo más significativo para la disminución de la DMO. Sin embargo, en dos investigaciones se informó lo contrario. Es importante destacar que dos estudios indicaron de forma específica que no habría una correlación significativa entre la duración del tratamiento con FAE y la DMO. Los trabajos que compararon de forma directa la monoterapia frente a la politerapia, no encontraron diferencias notorias en el grado de disminución de la DMO, ni en niños ni en adultos. La monoterapia con CBZ disminuiría de forma más notoria la DMO, en comparación con otra monoterapia o politerapia con FAE. Cinco estudios concluyeron que las monoterapias con FAE no tendrían efectos nocivos sobre la DMO durante los primeros años de tratamiento. Se ha señalado que la duración de la politerapia con FAE no parece afectar por igual la DMO de diferentes huesos. Sin embargo, esto no fue concluyente. 

A pesar de que diversos estudios informaron que tanto los FAEIE como los FAENIE parecen disminuir los niveles de vitamina D y aumentar los niveles de PTH, se han detectado de forma frecuente niveles normales de calcio y fosfato. Los marcadores bioquímicos séricos de recambio óseo no parecen correlacionarse de forma significativa con los cambios medidos en la DMO.

Discusión 

La terapia a largo plazo con FAE parece ser perjudicial para la salud ósea y esto se observaría tanto en adultos como en niños. Entre estos agentes, la CBZ sería el más nocivo para los huesos. Por otro lado, la LTG sería el FAE con menos efectos deletéreos para la DMO. Los marcadores séricos del recambio óseo no se correlacionan de manera significativa con los cambios medidos en la DMO y, por lo tanto, no serían útiles para pronosticar la disminución de la DMO en pacientes tratados con FAE. Si bien análisis previos indicaron que los FAEIE serían más dañinos para los huesos que los FAENIE, los resultados del presente estudio no son concluyentes en este sentido. Solo un autor informó que el uso de FAE estuvo asociado con un aumento de la DMO. La politerapia con FAE también parece aumentar el riesgo de disminución de la DMO. Los efectos adversos óseos vinculados con el uso de FAE no se manifestarían en los primeros años de tratamiento. Sin embargo, no está claro cuánto demoran los FAE en alterar la DMO. Los estudios indican que los pacientes con epilepsia tienen mayor riesgo de fracturas en relación con una mayor riesgo de caídas, y la disminución de la DMO vinculada con el uso de FAE puede aumentar aún más esto. Se ha comunicado que el uso de CBZ y AVP, entre otros FAEIE, está vinculado con mayor riesgo de fracturas y que esto dependería de la dosis. El aporte suplementario con vitamina D, bisfosfonatos y calcio puede prevenir la disminución de la DMO y, por lo tanto, reducir el riesgo de fracturas en pacientes tratados con FAE. Las recomendaciones sobre cómo tratar a los pacientes con epilepsia con baja DMO no son claras, y se superponen con las directrices para la prevención de la osteoporosis.

Conclusiones 

Los resultados de la presente investigación indican que la terapia a largo plazo con FAE es el factor de riesgo más significativo para la disminución de la DMO. No se pudo demostrar de forma convincente que los FAEIA, como clase, sean más dañinos para los huesos que los FAENIE. Los adultos no parecen tener mayor riesgo de pérdida ósea asociada con el uso de FAE que los niños. Además, los marcadores séricos del recambio óseo no serían clínicamente fiables para evaluar los cambios en la DMO en pacientes que toman FAE. Durante los primeros años de tratamiento, sería menos probable que el uso de FAE disminuyera de forma significativa la DMO.