Introducción

Numerosos estudios de fase III han demostrado que la evolución clínica de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a la castración (CPMSC) mejora con el agregado de un inhibidor de la señalización de andrógenos o docetaxel a la terapia de privación de andrógenos (TPA) estándar. Actualmente, estos tratamientos se consideran los de elección y se incluyen en las guías de práctica clínica para el tratamiento del cáncer de próstata. Sin embargo, estas nuevas combinaciones terapéuticas todavía se indican con poca frecuencia, en comparación con la TPA tradicional, especialmente por el temor a los efectos adversos de la quimioterapia, a la exposición prolongada a corticoides, a la necesidad de monitorización y a la falta de información precisa a largo plazo en estudios clínicos. En este contexto, la seguridad a largo plazo de estos nuevos esquemas de terapia asume un papel decisivo.

En el estudio TITAN se analizaron la eficacia y la seguridad del inhibidor de andrógenos apalutamida en una amplia cohorte de pacientes con CPMSC. En el primer análisis preliminar, el tratamiento con apalutamida en combinación con la TPA mejoró significativamente la supervivencia global (SG; hazard ratio [HR] para la mortalidad de 0.67; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.51 a 0.89; p = 0.005) y la supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPr; HR de 0.48; IC 95%: 0.39 a 0.60; p < 0.001), en comparación con placebo más TPA.

Los efectos del tratamiento sobre la SG, a favor de apalutamida respecto de placebo, se observaron en diferentes subgrupos de pacientes, incluidos aquellos con enfermedad de poco volumen, de manera independiente de la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico inicial o del tratamiento previo por enfermedad localizada. Asimismo, todos los criterios secundarios de valoración favorecieron el tratamiento con apalutamida más TPA. El tiempo hasta la quimioterapia citotóxica fue significativamente más prolongado en estos enfermos, en comparación con los sujetos que recibieron placebo más TPA (HR de 0.39; IC 95%: 0.27 a 0.56; p < 0.001). El tiempo hasta la progresión bioquímica (aumento de los niveles de antígeno prostático específico) y la supervivencia libre de segunda progresión (SLP2) también avalaron el tratamiento con apalutamida, asociada con un perfil aceptable de toxicidad y con preservación de la calidad de vida relacionada con la salud. En función de estos resultados, el comité independiente recomendó la finalización del enmascaramiento para permitir que los enfermos asignados inicialmente a placebo comenzaran a recibir apalutamida.

En el presente análisis preespecificado del estudio TITAN, con datos finales a largo plazo, se comunican la SG y otros criterios relevantes de valoración, la calidad de vida relacionada con la salud y la seguridad a largo plazo del uso de apalutamida.

Métodos

El estudio TITAN fue una investigación de fase III, aleatorizada, a doble ciego, controlada con placebo y multinacional realizada con pacientes con CPMSC.

Los enfermos con CPMSC fueron aleatoriamente asignados (1:1) a tratamiento con apalutamida (240 mg por día) o a placebo por vía oral una vez por día en combinación con la TPA continua. El tratamiento se mantuvo hasta que los pacientes tuvieron progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El tratamiento previo del CPMSC incluyó docetaxel, TPA durante 6 meses o menos y un curso de radioterapia o cirugía. Los criterios principales de valoración fueron la SG y la SLPr. El intervalo hasta la quimioterapia citotóxica, el tiempo hasta la progresión del dolor, el tiempo hasta el tratamiento crónico con opioides y el tiempo hasta los eventos esqueléticos fueron criterios secundarios de valoración. Los criterios principales de valoración se actualizaron con curvas de Kaplan-Meier y modelos proporcionales de Cox. Se analizaron los cambios en el puntaje total del Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate desde el inicio.

Resultados

Luego de una mediana de seguimiento de 44 meses se registraron 405 eventos de SG y 208 enfermos tratados con placebo (39.5%) comenzaron a recibir apalutamida. La mediana de la duración del tratamiento fue de 39.3 meses (apalutamida), 20.2 meses (placebo) y 15.4 meses (en el grupo cruzado).

En comparación con placebo, el tratamiento con apalutamida más TPA redujo de manera significativa el riesgo de mortalidad en un 35% (mediana de la SG no alcanzada, en comparación con 52.2 meses; hazard ratio de 0.65; IC 95%: 0.53 a 0.79; p < 0.0001) y en 48% después del ajuste por el cambio de tratamiento (HR de 0.52; IC 95%: 0.42 a 0.64; p < 0.0001).

El tratamiento con apalutamida más TPA retrasó la SLP2 y la resistencia a la castración (p < 0.0001 para ambos). La calidad de vida relacionada con la salud se mantuvo en el curso del estudio. Los efectos adversos fueron concordantes con los referidos con anterioridad.

Conclusión

El estudio tuvo por objetivo determinar si la intensificación del tratamiento con el agregado de apalutamida a la TPA se asocia con prolongación de la supervivencia, en pacientes con CPMSC.

El análisis final del estudio TITAN demuestra que la utilización prolongada de apalutamida más TPA se asocia con mejoras significativas sobre la SG y retrasa el inicio de la progresión. Luego del tratamiento prolongado, el perfil de seguridad fue el esperado y los pacientes refirieron calidad de vida preservada. Por lo tanto, los pacientes con CPMSC podrían beneficiarse con la intensificación del tratamiento, con el agregado de apalutamida a la TPA.