Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) tiene un amplio espectro clínico, desde formas leves a casos graves; una minoría de pacientes progresa a enfermedad muy grave. La complicación más frecuente de la neumonía asociada con COVID-19 es el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), caracterizado por insuficiencia respiratoria de inicio agudo, opacidades pulmonares bilaterales e hipoxemia. El SDRA se asocia con un aumento muy pronunciado de marcadores inflamatorios, como ocurre en el shock séptico, el síndrome de liberación de citoquinas y el síndrome de activación de macrófagos. Los índices de mortalidad, en pacientes con SDRA por COVID-19 grave, fueron de 50 a 65% a principios de la pandemia.

Aunque el tratamiento aún no está estandarizado, los beneficios de la ventilación no invasiva en casos graves y neumonía crítica por COVID-19 se conocen bien. Sin embargo, algunos pacientes deben ser intubados y requieren asistencia ventilatoria mecánica.

Se ha sugerido que el bloqueo de las vías de señalización dependientes de la interlequina (IL) 1 podría ser útil para el control de la tormenta de citoquinas, como se observó en el síndrome de activación de macrófagos.

Anakinra suprime la actividad de las citoquinas proinflamatorias IL-1a e IL-1b; el fármaco se utiliza con frecuencia para el tratamiento de enfermedades reumatológicas, como la enfermedad de Still de inicio en la edad adulta, la artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, y la fiebre mediterránea familiar. También se refirió que el fármaco reduce la mortalidad en pacientes adultos y pediátricos con linfohistiocitosis hemofagocítica o síndrome de activación de macrófagos, inducido por virus.

Los primeros estudios analizaron el posible papel del tratamiento con anakinra en pacientes con COVID-19; estudios posteriores de observación evaluaron los efectos de este fármaco en pacientes con hiperinflamación o en pacientes con síntomas indicadores de deterioro de la función respiratoria. Los resultados en general fueron alentadores, de modo que el objetivo del presente estudio fue confirmar la eficacia clínica del tratamiento con anakinra sobre la supervivencia precoz de pacientes con SDRA grave o muy grave, asociado con COVID-19, y determinar los posibles efectos del tratamiento a largo plazo y los efectos adversos.

Pacientes y métodos

El presente estudio retrospectivo y observacional se realizó con todos los pacientes con diagnóstico de SDRA por COVID-19 asistidos en el Alessandro Manzoni Hospital y el San Leopoldo Mandic Hospital, entre 5 de marzo y 15 de abril de 2020, tratados con el fármaco sin aprobación en este contexto, anakinra. Los resultados se compararon con los de una cohorte de enfermos con características similares, no tratados con agentes inmunomoduladores. Los pacientes de ambos grupos fueron semejantes en términos de la edad, el sexo, el aporte basal de oxígeno, y el índice de comorbilidades de Charlson.

Fue requisito que los pacientes presentaran infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2) confirmada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR por su sigla en inglés) en hisopado nasofaríngeo, neumonía bilateral en la radiografía de tórax o la tomografía computarizada, niveles anormales de marcadores de inflamación en sangre (proteína C-reactiva, ferritina) y deterioro de la función respiratoria.

Todos los pacientes recibieron tratamiento según las recomendaciones locales, con lopinavir/ritonavir e hidroxicloroquina.  Asimismo, los pacientes recibieron terapia con antibióticos de primera línea (azitromicina y ceftriaxona), y todos los enfermos recibieron 4000 UI de enoxaparina por día, con ajuste según el riesgo trombótico y los  niveles séricos de dímero-D.

Anakinra se administró durante 7 días en dosis de 100 mg cuatro veces por día por vía subcutánea, o 200 mg 3 veces por día por vía intravenosa. El criterio principal de valoración fue la supervivencia a los 28 días.

Resultados

Se analizaron 112 pacientes (56 tratados con anakinra y 56 controles). Los índices de supervivencia a los 28 días se conocieron para 69 enfermos (61.6%); fueron significativamente más altos entre los pacientes que recibieron anakinra respecto de los controles (75.0% en comparación con 48.2%, p = 0.007).

Al considerar el uso de presión positiva continua en vías respiratorias al inicio, la supervivencia también fue más alta entre los enfermos que recibieron anakinra, respecto de los enfermos no tratados (p = 0.008).

En los modelos de variables únicas, el uso de anakinra (odds ratio [OR] de 3.2; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.47 a 7.17) fue un factor predictivo significativo de la supervivencia. Sin embargo, este hallazgo no se confirmó en los modelos de variables múltiples. Los índices de efectos adversos relacionados con infecciones fueron similares en los dos grupos.

Conclusión

En conclusión, los resultados del presente estudio indican que anakinra mejora la supervivencia global y la supervivencia libre de asistencia ventilatoria invasiva en pacientes con SDRA asociado con COVID-19. El tratamiento se tolera bien.