Introducción

Los estudios de observación sugirieron una asociación entre la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), la inflamación, la hipercoagulabilidad y la trombosis. Los pacientes con COVID-19 en estado crítico tienen riesgo aumentado de eventos trombóticos arteriales y venosos, a pesar del uso de profilaxis antitrombótica farmacológica. Los niveles séricos aumentados de biomarcadores de inflamación sistémica y la activación de la coagulación (niveles de dímero-D y proteína C-reactiva), se asocian de manera independiente con mayor riesgo de insuficiencia respiratoria, trombosis y muerte. El proceso trombótico podría ser, entonces, una causa importante de evolución clínica desfavorable, en pacientes con COVID-19. Las heparinas no fraccionadas y las heparinas de bajo peso molecular son anticoagulantes que se administran por vía parenteral; estos fármacos tienen también propiedades antiinflamatorias y, tal vez, antivirales. El exceso de riesgo de  trombosis en pacientes con COVID-19 motivó el aumento de la dosis de las estrategias de anticoagulación, sobre todo para los pacientes en estado crítico. Sin embargo, la eficacia y la seguridad del uso empírico de la anticoagulación terapéutica no se conocen con precisión. El objetivo del presente estudio clínico aleatorizado internacional de plataforma fue comparar los efectos de la profilaxis antitrombótica y la anticoagulación terapéutica sobre la supervivencia y la duración del tratamiento de sostén, en pacientes en estado crítico por COVID-19. Específicamente se analizó la hipótesis de que la anticoagulación terapéutica podría mejorar la evolución clínica de estos pacientes.

Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño abierto, de adaptación, de múltiple plataforma, y aleatorizado. Las plataformas participantes incluyeron el Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community Acquired Pneumonia (REMAP-CAP), el Accelerating Covid-19 Therapeutic Interventions and Vaccines-4 Antithrombotics Inpatient (ACTIV-4a; NCT04505774 y NCT04359277), y el Antithrombotic Therapy to Ameliorate Complications of Covid-19 (ATTACC; NCT04372589).

Las tres plataformas establecieron el diseño, los criterios de inclusión, las intervenciones, las mediciones de valoración y los análisis estadísticos; para cada plataforma, los datos fueron revisados por comités independientes de eficacia y seguridad. Se incluyeron pacientes con COVID-19; si bien en el REMAP-CAP se pudieron incluir enfermos con diagnóstico presuntivo de COVID-19 o con infección confirmada, sólo éstos últimos se consideraron para el análisis principal del presente estudio, específicamente diseñado para determinar los efectos de la anticoagulación terapéutica en 4 grupos de pacientes: COVID-19 grave o COVID-19 moderada, con niveles elevados, bajos o desconocidos de dímero-D.

COVID-19 grave se definió en presencia de demanda de tratamiento de sostén con oxígeno por cánula nasal a alto flujo, ventilación no invasiva, asistencia ventilatoria mecánica, vasopresores o inotrópicos; los enfermos fueron aleatoriamente asignados a anticoagulación terapéutica con heparina o a profilaxis antitrombótica convencional. El criterio principal de valoración fue el parámetro que combinó la mortalidad intrahospitalaria, los días sin necesidad de tratamiento de sostén, y los eventos trombóticos mayores (infarto agudo de miocardio, embolismo pulmonar, accidente cerebrovascular isquémico, y embolismo sistémico arterial).

La anticoagulación terapéutica se administró según los protocolos locales para el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo durante 14 días o hasta la recuperación (alta o interrupción del tratamiento con oxígeno durante 24 horas como mínimo). La profilaxis antitrombótica farmacológica convencional consistió en el uso de profilaxis estándar a dosis bajas, o a dosis intermedia. En un subgrupo de pacientes del REMAP-CAP, los enfermos también fueron asignados a tratamiento con un antiagregante plaquetario.

Resultados

La anticoagulación terapéutica reunió el criterio especificado de antemano de inutilidad, en los enfermos con COVID-19 grave. Se dispuso de datos para el criterio principal de valoración para 1074 enfermos (529 asignados a anticoagulación terapéutica y 545, tratados con profilaxis antitrombótica convencional). La mediana del número de días sin necesidad de terapia de sostén fue de 3 (rango intercuartílico [RIC]: 1 a 16) en los pacientes asignados a anticoagulación terapéutica, y de 5 (RIC de 1 a 16) en los pacientes que recibieron profilaxis antitrombótica, con odds ratio (OR) ajustado de 0.87, intervalo creíble del 95% (ICr 95%) de 0.70 a 1.08, con probabilidad posterior de inutilidad (OR < 1.2) de 99.8%.

La supervivencia intrahospitalaria fue similar en los dos grupos (64.3%, en comparación con 65.3%, OR ajustado de 0.88, ICr 95% de 0.67 a 1.16). Se registró sangrado mayor en el 3.1% de los pacientes asignados a anticoagulación terapéutica, en comparación con el 2.4% de los pacientes que recibieron profilaxis antitrombótica.

Conclusión

Los resultados del presente estudio clínico aleatorizado internacional, de múltiples plataformas, indican que en pacientes en estado crítico por COVID-19, la anticoagulación terapéutica, si bien se asocia con reducción del número de eventos de trombosis mayor, no se asocia con mejoría de la supervivencia intrahospitalaria o de  los días sin necesidad de tratamiento de sostén, en comparación con la profilaxis antitrombótica.