Introducción

Los trastornos de la ventilación-perfusión y la pérdida de la vasoconstricción pulmonar hipóxica tienen un papel fisiopatogénico importante en la dificultad respiratoria asociada con la infección por coronavirus 2 causante del síndrome respiratorio agudo grave (severe acute respiratory syndrome [SARS]-CoV-2), el agente etiológico de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por su sigla en inglés).

Los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) dihidropiridínicos, a menudo usados como antihipertensivos de primera línea, pueden generar alteraciones en la vasoconstricción pulmonar y agravar la relación ventilación-perfusión, con hipoxemia grave en pacientes con enfermedades pulmonares. Por lo tanto, es razonable considerar la posibilidad de que esta clase de fármacos se asocie con riesgo aumentado de insuficiencia respiratoria en pacientes con COVID-19.

Pacientes y métodos

Se analizaron 444 pacientes consecutivos con COVID-19 confirmada, internados entre el 13 de marzo y el 7 de abril de 2020 en un centro de derivación cuaternaria y un hospital ambulatorio de Massachusetts (EE.UU.); 245 pacientes con antecedente de hipertensión arterial integraron la muestra para el presente estudio.

Se tuvo en cuenta la exposición a BCC dihidropiridínicos en el momento de la internación; el criterio principal de valoración fue el parámetro integrado por la intubación o el deceso, analizados como tiempo hasta los eventos. En los pacientes que fallecieron luego de la intubación, el tiempo de intubación fue el criterio principal de valoración.

Se aplicaron modelos proporcionales de Cox para determinar las asociaciones entre el uso de BCC dihidropiridínicos y el criterio principal de valoración; en los modelos se consideraron diversas variables de ajuste, como la edad; el sexo; la etnia; el índice de masa corporal; la presencia de diabetes, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar, enfermedad renal crónica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad arterial periférica; el índice de comorbilidades de Charlson, así como el uso de diversos fármacos: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueantes de los receptores de angiotensina, diuréticos tiazídicos, diuréticos de asa, betabloqueantes, aspirina y estatinas. Los análisis se repitieron luego de aplicar puntajes de propensión, con la finalidad de analizar muestras totalmente comparables de pacientes. El puntaje de propensión se estimó con modelos de regresión logística, con la consideración de las mismas covariables incluidas en los modelos de Cox.

Resultados

Fueron analizaron 245 pacientes con COVID-19 e hipertensión arterial, 70 de ellos (29%) tratados con BCC y 175 (71%) sin exposición a estos fármacos. Para los análisis con puntaje de propensión se consideraron 116 pacientes (58 expuestos a BCC y 58 enfermos no tratados con estos agentes).

En las cohortes con puntaje de propensión y sin este, menos de un tercio de los integrantes eran de sexo femenino; alrededor del 50% de los pacientes eran de raza no blanca. El tiempo promedio desde el inicio de los síntomas y la internación fue de 7 días.

Al cabo de una mediana de seguimiento de 10 días (6 a 21 días), 111 pacientes (45%) reunieron el criterio principal de valoración (90 sujetos debieron ser intubados, 21 pacientes fallecieron antes de la intubación). Los participantes que utilizaban BCC tuvieron riesgo aumentado del criterio principal de valoración (40 pacientes (57%), en comparación con 71 (41%) enfermos; hazard ratio (HR) de 1.8; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.2 a 2.6; p < 0.004). En los modelos con ajuste por variables múltiples, la asociación persistió, con HR de 1.8 (IC 95%: 1.2 a 2.8; p < 0.006).

En un análisis adicional con ajuste según variables múltiples, con evaluación del riesgo de intubación, se observaron resultados similares (HR de 1.9; IC 95%: 1.2 a 3.0; p < 0.006). Entre los 90 enfermos que debieron ser intubados, aquellos expuestos a BCC tuvieron cociente PaO₂:FiO₂ más bajo en sangre arterial después de la intubación, en comparación con los enfermos que no utilizaban estos fármacos.

Al momento del estudio, 53 pacientes (22%) habían fallecido (BCC, 27%; sin BCC, 19%), 2 (1%) permanecían internados (BCC, 0%; sin BCC, 1%) y 190 (77%) fueron dados de alta con vida (BCC, 73%; sin BBC, 79%; p < 0.29).

Un total de 37 pacientes (53%) del grupo de BCC interrumpieron el tratamiento al ser internados, motivo por el cual se realizó un análisis de sensibilidad para determinar la asociación entre el uso de BCC y el criterio principal de valoración en el transcurso de las primeras 24 horas de internación, antes de que se produzcan los efectos vinculados con la interrupción del tratamiento. El uso de BCC duplicó el riesgo de intubación y de mortalidad (IC 95%: 1.1 a 3.9; p < 0.03) en las primeras 24 horas de internación.

En los modelos con puntaje de propensión, 55 pacientes (47%) tuvieron el criterio principal de valoración (45 fueron intubados y 10 fallecieron antes de la intubación). Al igual que en los modelos previos, los pacientes tratados con BCC tuvieron riesgo aumentado del criterio principal de valoración, con HR de 1.9 (IC 95%: 1.1 a 3.2; p < 0.02).

Luego del ajuste según 5 covariables con diferencia estandarizada de más de 0.1, el HR fue de 1.9 (IC 95%: 1.1 a 3.3; p < 0.02). En los modelos de Cox con ponderación por probabilidad inversa se observaron los mismos resultados (HR de 1.6; IC 95%: 1.1 a 2.3; p < 0.02).

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que, en los pacientes internados por COVID-19, el uso de BCC dihidropiridínicos se asocia con riesgo aumentado de intubación o de muerte, en comparación con la no exposición a estos agentes.