Introducción

La identificación de tratamientos que puedan ser utilizados para acelerar la recuperación y reducir el riesgo de internación por enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) en pacientes ambulatorios es esencial, sobre todo para los enfermos de edad avanzada y los pacientes con comorbilidades quienes tienen riesgo aumentado de evolución clínica adversa. La azitromicina es un antibiótico económico, ampliamente disponible y, en general, seguro que se propuso para el tratamiento de COVID-19. Los estudios in-vitro sugirieron que este antibiótico ejerce efectos contra ciertos virus, incluido el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS-CoV-2]).

En los estudios clínicos aleatorizados, el tratamiento con azitromicina, como monoterapia o en combinación con hidroxicloroquina, no fue eficaz en pacientes internados con COVID-19. En cambio, se dispone de muy poca evidencia para la eficacia de azitromicina en pacientes ambulatorios, con diagnóstico presuntivo de COVID-19, en quienes el tratamiento podría acelerar la recuperación y evitar la internación. El objetivo del presente estudio fue conocer la eficacia de azitromicina para el tratamiento de COVID-19 en pacientes de edad avanzada (PRINCIPLE).

Pacientes y métodos

El estudio PRINCIPLE es un ensayo clínico aleatorizado, abierto del UK National Urgent Public Health Priority, de múltiples grupos, prospectivo, y de plataforma de adaptación, en el ámbito ambulatorio. Un ensayo de plataforma es un tipo de trabajo clínico en el cual múltiples tratamientos para la misma enfermedad se analizan simultáneamente. Los participantes son asignados aleatoriamente a cuidados habituales o un tratamiento experimental administrado, en combinación con los cuidados habituales. Las intervenciones que previamente o en la actualidad se investigan en el PRINCIPLE incluyen hidroxicloroquina, azitromicina, doxiciclina, y budesonida por vía inhalatoria. En el presente estudio se comunican los resultados para la azitromicina.

Se incluyeron pacientes con COVID-19 y riesgo aumentado de evolución clínica desfavorable (65 años o más, 50 años o más en presencia de una comorbilidad como mínimo). Los participantes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con cuidados habituales más azitromicina en dosis de 500 mg por día durante 3 días, cuidados habituales más alguna otra intervención, o sólo cuidados habituales. Los dos criterios principales de valoración, evaluados en el transcurso de 28 días después de la asignación a los grupos, fueron el tiempo hasta la recuperación clínica referida por el enfermo (analizado con método exponencial bayesiano) y la internación o el deceso por COVID-19 (analizado con modelo bayesiano de regresión logística). Los pacientes para quienes se dispuso de información sobre la evolución clínica se incluyeron en el análisis principal de eficacia; los enfermos que recibieron la medicación integraron la población para el análisis de seguridad.

Resultados

El reclutamiento para el PRINCIPLE comenzó el 2 de abril de 2020; para el grupo de azitromicina, el reclutamiento tuvo lugar entre 22 de mayo y 30 de noviembre de 2020 (n: 2265 – 540 en el grupo de azitromicina más cuidados habituales, 875 en el grupo de sólo cuidados habituales, y 850 en el grupo de otras intervenciones). Un total de 2120 (94%) de 2265 participantes tuvieron datos para el seguimiento y se incluyeron en el análisis bayesiano primario (500, 823 y 797 en los grupos de azitromicina más cuidados habituales, sólo cuidados habituales, y otras intervenciones, respectivamente).

El 80% de los pacientes del grupo de azitromicina (402 de 500) y el 77% (631 de 823) enfermos del grupo de cuidados habituales refirieron estar recuperados a los 28 días. Se encontró poca evidencia a favor de azitromicina más cuidados habituales en términos del tiempo hasta la recuperación, respecto del tratamiento exclusivo con medidas habituales (hazard ratio [HR] de 1.08, intervalo bayesiano de credibilidad del 95% [IBC 95%]: 0.95 a 1.23), es decir un beneficio estimado en la mediana del tiempo hasta la primera recuperación de 0.94 días (IBC 95%: –0.56 a 2.43).

La probabilidad de obtener beneficios clínicamente relevantes de, al menos, 1.5 días hasta la recuperación fue de 0.23. Un total de 16 (3%) de los 500 pacientes del grupo de azitromicina más cuidados habituales, y 28 (3%) de los 823 pacientes que sólo recibieron cuidados habituales debieron ser internados (beneficio absoluto porcentual de 0.3%, IBC 95%: –1.7 a 2.2). No se registraron fallecimientos en ninguno de los grupos; los efectos adversos fueron similares en los dos grupos.

Dos (1%) de 455 pacientes asignados a azitromicina, y 4 (1%) de los 668 enfermos del grupo control debieron ser internados durante el estudio, por motivos no relacionados con COVID-19.

Conclusión

El estudio PRINCIPLE es el primer trabajo en el cual se determinaron la eficacia y la seguridad de la azitromicina en pacientes ambulatorios con COVID-19. El tratamiento con azitromicina no se asoció con mejoras significativas en el tiempo hasta la recuperación y sólo afectó levemente el riesgo de internación. Por lo tanto, la evidencia disponible en general sugiere que azitromicina no es suficientemente eficaz para justificar su uso en forma sistémica para el tratamiento de pacientes con COVID-19, internados o ambulatorios.