Introducción

Los pacientes internados por enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) presentan diversos signos y síntomas clínicos y numerosas anormalidades bioquímicas; algunas de estas características son útiles para predecir la mortalidad. Los motivos responsables de esta heterogeneidad  clínica todavía no se han dilucidado, pero es posible que tengan que ver con factores asociados con la carga viral, la protección inmune parcial atribuible a infecciones previas por otros coronavirus, determinantes genéticos y otros factores, como la edad y las comorbilidades subyacentes. Se considera que los pacientes internados por COVID-19 podrían ser clasificados en unos pocos patrones clínicos (fenotipos), en relación con las características demográficas, las patologías concomitantes, los signos y síntomas, los hallazgos radiológicos y los datos bioquímicos en el momento de la internación.

De ser así, los distintos fenotipos podrían reflejar mecanismos fisiopatogénicos y evoluciones clínicas diferentes, y podrían ser de ayuda para la clasificación de los enfermos para el abordaje posterior, en términos de diagnóstico y tratamiento. Los objetivos del presente estudio fueron determinar si los fenotipos clínicos, en pacientes con COVID-19, pueden establecerse a partir de los datos clínicos, y establecer su reproducibilidad y correlación con el pronóstico, con la finalidad de crear y validar un modelo probabilístico para la asignación clínica. Sin embargo, la identificación de los fenotipos no tiene por objetivo principal predecir la mortalidad.

Pacientes y métodos

Para el presente estudio se utilizaron los datos de dos cohortes: la COVID-19@Spain cohort, una cohorte retrospectiva con 4035 adultos consecutivos internados por COVID-19 entre 2 de febrero y 17 de marzo de 2020, y la COVID-19@HULP cohort, con 2226 adultos consecutivos internados en un hospital académico de Madrid, entre 25 de febrero y 19 de abril de 2020.

La COVID-19@Spain cohort se dividió en una cohorte de derivación, con 2667 pacientes seleccionados de manera aleatoria, y una cohorte de validación interna, con los 1368 pacientes restantes. La COVID-19@HULP cohort se utilizó para la validación externa de los dados. A partir de la cohorte de derivación se creó un modelo probabilístico para la asignación fenotípica, por medio de modelos de regresión logística; los datos se validaron en la cohorte interna y la cohorte externa de validación. La mortalidad a los 30 días y otras variables pronósticas se analizaron en los diferentes fenotipos y en los fenotipos asignados a partir del modelo probabilístico.

Resultados

A partir de la cohorte de derivación (n: 2667) se identificaron 3 fenotipos clínicos; el fenotipo A (n: 516 pacientes; 19%), el fenotipo B (73%; n: 1955) y el fenotipo C (7%; n: 196); los mismos se reprodujeron en la cohorte interna de validación (n: 1368): fenotipo A (233 [17%] pacientes), fenotipo B (1019 [74%]), y fenotipo C (116 [8%]).

Los pacientes con fenotipo A fueron más jóvenes, con menor frecuencia fueron hombres y presentaron síntomas virales leves, con parámetros inflamatorios normales. Los pacientes del fenotipo B incluyeron más sujetos con obesidad, linfopenia y aumento moderado de los parámetros de inflamación, en tanto que los pacientes del fenotipo C fueron de más edad y presentaron más comorbilidades y niveles más altos aún de marcadores inflamatorios, en comparación con los pacientes con fenotipo B.

Se creó un modelo probabilístico simplificado (validado en la cohorte interna) para la asignación a los fenotipos, con 16 variables.

En la cohorte de derivación, los índices de mortalidad a los 30 días fueron de 2.5% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.4 a 4.3) para los pacientes con fenotipo A, de 30.5% (IC 95%: 28.5 a 32.6) para los pacientes con fenotipo B, y de 60.7% (IC 95%: 53.7 a 67.2) para los pacientes con fenotipo C (pruebas de orden logarítmico, p < 0.0001).

Los fenotipos anticipados en las cohortes de validación interna y externa mostraron índices similares de mortalidad, respecto de los fenotipos asignados (cohorte de validación interna: 5.3%; IC 95%: 3.4 a 8.1, para el fenotipo A; 31.3%; IC 95%: 28.5 a 34.2 para el fenotipo B, y 59.5%; IC 95%: 48.8 a 69.3 para el fenotipo C; cohorte de validación externa: 3.7%; IC 95%: 2.0 a 6.4 para el fenotipo A; 23.7%; IC 95%: 21.8 a 25.7 para el fenotipo B, y 51.4%; IC 95%: 41.9 a 60.7 para el fenotipo C).

Conclusión

La identificación de distintos fenotipos, en pacientes con COVID-19, permitiría investigar posibles diferencias en los mecanismos fisiopatogénicos subyacentes, con lo cual se podría optimizar el abordaje terapéutico de los enfermos, y la selección de pacientes para ensayos clínicos, en relación con los mecanismos de acción de drogas específicas. Además, la asignación a fenotipos sería de utilidad para la identificación de pacientes de riesgo bajo, y pacientes de más riesgo en quienes está indicada la monitorización más estricta durante la internación.