Introducción

China tiene una de las mayores poblaciones de individuos con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) del mundo, con más de 114 millones de pacientes. Un porcentaje menor del 48% de los enfermos con DBT2 alcanza los valores objetivo de hemoglobina glucosilada (HbA_1c), debido a factores como edad, índice de masa corporal (IMC), control de la HbA_1c, duración de la enfermedad y eventos de hipoglucemia.

Al momento, las modificaciones del estilo de vida y la administración de metformina son la primera línea del tratamiento para la DBT2, aunque se ha demostrado que el empleo prolongado de este fármaco se asoció con una pérdida progresiva del control de la glucemia, con el consiguiente empeoramiento de la enfermedad.

Por este motivo, se ha enfatizado el empleo de dos fármacos antidiabéticos orales (FAO), especialmente en pacientes con HbA_1c mayor del 9% y DBT2 recientemente diagnosticada. Se sugiere, además, la combinación de metformina con otros FAO, como los agonistas del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), los inhibidores del transportador de glucosa 2 (SGLT2), los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), los inhibidores de alfa glucosidasa y las tiazolidindionas (TZD), entre otros. Es importante realizar una evaluación de riesgos y beneficios para considerar los efectos adversos.

La vildagliptina es un inhibidor de la DPP-4 potente y selectivo, que incrementa la respuesta del páncreas a la glucosa, sin riesgo de aumento de peso o de hipoglucemia. La eficacia y la seguridad han sido bien establecidas mediante ensayos clínicos, pero se desconoce la posibilidad de extrapolar estos resultados a pacientes asiáticos.

El China Prospective Diabetes Study, es una investigación prospectiva posterior a la comercialización, multicéntrica, observacional y en un entorno clínico real para evaluar la eficacia y seguridad de la vildagliptina en el tratamiento de la DBT2 en pacientes chinos.

Metodología

Este estudio fue llevado a cabo entre junio de 2013 y abril de 2017 en 52 centros en China. Se incorporaron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico confirmado de DBT2, HbA_1c entre 7% y 11%, tratados con metformina, sulfonilurea, TZD y otros agentes, y que recibieron indicación de iniciar una terapia hipoglucemiante dual. Se extrajeron datos como efectos adversos, edad, sexo, IMC, etnia, HbA_1c inicial, duración de la enfermedad, antecedentes familiares y personales de DBT2 y tabaquismo.

Estos pacientes fueron incorporados luego de la decisión de cambiar la monoterapia a una terapia dual, y se estableció una cohorte tratada con vildagliptina y metformina (VM), y una cohorte de comparación tratada con dos FAO distintos de vildagliptina.

El criterio de valoración compuesto primario fue definido como el control glucémico adecuado (HbA_1c < 7%), sin eventos de tolerabilidad luego de 12 meses de tratamiento. Los eventos de tolerabilidad fueron hipoglucemia, ganancia de peso clínicamente significativa (> 3%) y eventos adversos gastrointestinales.

Las variables continuas se presentaron como promedio y desviación estándar, y fueron analizadas con la prueba de Mann-Whitney. Las variables categóricas fueron presentadas como frecuencias y se analizaron con la prueba de chi al cuadrado. Se calcularon los odds ratio (OR) y el riesgo relativo (RR) para comparar las cohortes.

Resultados

En el período mencionado previamente se incorporaron 1657 pacientes, de los cuales, finalizada la evaluación de los criterios de exclusión, permanecieron 1495; 724 en la cohorte tratada con VM y 771 en la cohorte de comparación para el análisis de seguridad, y 604 y 670, respectivamente, para el análisis de eficacia.

El período de seguimiento promedio fue de 12 ± 2 meses y la terapia dual con vildagliptina más frecuente fue vildagliptina + metformina, seguida de vildagliptina + sulfonilurea, con porcentajes de 64.7% y 14.7%, respectivamente. La terapia dual sin vildagliptina más empleada fue metformina + sulfonilurea y metformina + inhibidor de la alfa glucosidasa (37.8% y 23.7%, respectivamente).

La edad en la cohorte tratada y la cohorte de comparación fue de 51.8 ± 11 años y 57.7 ± 12.5 años. La proporción de paciente varones, los niveles iniciales de HbA_1c y el IMC fueron superiores en la cohorte tratada con VM (61.9% frente a 56.3%, p < 0.05; 8.32% ± 1.05% frente a 8.06% ± 0.92%, p < 0.001; 26.4 ± 3.9 kg/m² frente a 25.3 ± 3.4 kg/m², p < 0.001, respectivamente).

Respecto del criterio de valoración principal compuesto (HbA_1c < 7% sin eventos de tolerabilidad), se halló que pasados los 12 meses de tratamiento la tasa de éxito fue superior en la cohorte tratada con VM, respecto de la cohorte de comparación (50.9% frente a 33.0%, p < 0.001, OR: 2.10, intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.64 a 2.70). No hubo diferencias estadísticamente significativas a los 3 meses de tratamiento entre las cohortes, aunque a los 6 meses la proporción de pacientes con HbA_1c era mayor en el grupo con VM (51.5% frente a 43.1%, p < 0.01). 

Los cambios promedio en los valores de HbA_1c a los 3 y 6 meses fueron más pronunciados en la cohorte con VM que en la cohorte de comparación.

Respecto del perfil de tolerabilidad, se encontró que la tasa de aparición total de eventos de tolerabilidad fue menor en la cohorte que recibió VM que en la cohorte de comparación pasados los 12 meses de tratamiento (8.3% frente a 16.1%, RR: 0.51, IC 95%: 0.36 a 0.72). La tasa de ganancia de peso del 3% o más en la cohorte tratada fue menor que la de la cohorte de comparación (7.9% frente a 14.2%, RR: 0.56, IC 95%: 0.39 a 0.80). La tasa de eventos hipoglucémicos tuvo resultados similares (0.4% en la cohorte tratada con VM frente a 2.3% en la cohorte de comparación, RR: 0.17, IC 95%: 0.04 a 0.74). La tasa de EA en general fue de 8.3% para la cohorte con VM frente a 12.8% en las demás. 

Discusión y conclusión

Este estudio poscomericialización, multicéntrico, prospectivo y observacional, realizado en un ambiente clínico real, ha arrojado resultados que demuestran que la cohorte tratada con vildagliptina y metformina tuvo un control glucémico mejorado respecto de la cohorte de comparación, con menos incidencia de eventos de tolerabilidad.

El tratamiento de la DBT2 debe ser individualizado para atender a las necesidades y objetivos clínicos de cada paciente. Este estudio fue realizado en China, y se encontró que la vildagliptina era indicada a pacientes con un IMC mayor, de acuerdo con lo indicado por otras investigaciones efectuadas a nivel mundial. Sin embargo, el IMC en la cohorte tratada fue menor que el de otros estudios, probablemente debido a que el umbral de sobrepeso en pacientes asiáticos es menor. A diferencia de otros trabajos, los individuos de la cohorte tratada con VM eran más jóvenes, tenían menor duración de la enfermedad y mayores valores de HbA_1c. 

Las características clínicas iniciales de los pacientes de este estudio coincidieron con lo informado para aquellos del este de Asia, con una instalación de la enfermedad temprana y una intensificación del tratamiento también temprana. 

Otros autores han señalado que la incorporación de vildagliptina a regímenes de metformina de altas o bajas dosis controla de manera más eficaz la glucemia que una dosis alta de metformina. Esto permite, además, lograr una disminución de los valores de HbA_1c, sin los eventos adversos gastrointestinales asociados con dosis altas de metformina. 

En este estudio se encontró que el control de la glucemia posterior al tratamiento con VM es superior al observado luego del tratamiento combinado con otros FAO. Estos resultados concuerdan con lo informado en otros estudios, con tasas de éxito para el criterio de valoración compuesto, tanto en la cohorte con VM como en la cohorte de comparación superiores a las señaladas por otros autores, probablemente debido a la corta duración de la enfermedad de los pacientes incorporados.

Al realizar un análisis de subgrupos se encontró que la tasa de éxito del criterio de valoración compuesto fue superior en la cohorte que recibió VM, y que la proporción de pacientes con control glucémico exitoso a los 6 meses se mantuvo en este grupo, pero no en el grupo de comparación.

Debido a los riesgos asociados con la hipoglucemia, la guías clínicas recomiendan evitar este y otros efectos adversos. Por este motivo, en China suele indicarse la terapia dual de metformina con un agente insulinogogo. La hipoglucemia puede afectar al control glucémico, y en este trabajo su incidencia fue menor en la cohorte tratada con VM. Esto se encuentra en concordancia con lo informado por otros autores.

En conclusión, este estudio en un entorno clínico real en China, que comparó la administración de FAO distintos de la vildagliptina con la combinación de VM, encontró que este tratamiento es eficaz, bien tolerado y seguro para el tratamiento de la DBT2 en pacientes chinos.