Introducción

El tromboembolismo venoso (TEV) constituye una complicación asociada con la artroplastia de miembros inferiores. Entre los agentes antitrombóticos que han sido estudiados se encuentran la warfarina, la heparina intravenosa, la heparina de bajo peso molecular (HBPM), hidroxicloroquina y la aspirina, pero ninguno llegó a ser aceptado en forma universal. El advenimiento de los agentes orales de dosis única cobró interés dadas las ventajas de la eficacia y la falta de necesidad de realizar monitorización. El estudio RECORD estableció la eficacia del rivaroxabán en la prevención del TEV. Estudios similares con los agentes dabigatrán y apixabán probaron el papel de estos antitrombóticos orales para la tromboprofilaxis en la artroplastia total de cadera (ATC) y la artroplastia total de rodilla (ATR). En las guías de 2010 se recomienda el empleo de rutina de la HBPM o las alternativas por vía oral.

La ausencia de monitorización de rutina o reversibilidad de los anticoagulantes orales directos (DOAC, por su sigla en inglés) causó preocupación respecto del incremento de problemas de las heridas o de necesidad de reoperación. Los autores realizaron el presente estudio prospectivo de cohorte de los 3 DOAC rivaroxabán 10 mg/día, dabigatrán 150 mg/220 mg/día y apixabán 2.5 mg 2 veces por día para la tromboprofilaxis en pacientes con ATC y ATR. El objetivo de la investigación fue evaluar y comparar la eficacia y seguridad de estos 3 DOAC.

Materiales y métodos

Un total de 2431 pacientes fueron sometidos a ATC o ATR en 2 hospitales del Reino Unido. A todos los pacientes se les indicaron medias de compresión en el posoperatorio, que cubrían hasta arriba de la rodilla en aquellos con ATC y por debajo de la rodilla en sujetos con ATR, durante 35 días y 14 días, respectivamente. El protocolo de recuperación comprendió movilización temprana. No se utilizaron aparatos de compresión intermitente de las pantorrillas. La aspirina y el clopidogrel fueron discontinuados 7 a 14 días antes de la cirugía. Luego de la cirugía se indicó como tromboprofilaxis rivaroxabán 10 mg una vez por día luego de 6 a 10 horas de la cirugía, dabigatrán 110 mg 4 horas posteriores a la cirugía y luego 220 mg/día, o apixabán 2.5 mg 12-24 horas luego de la cirugía. Los criterios de exclusión comprendieron anticoagulación prolongada con warfarina, coagulopatía o hipersensibilidad a los antitrombóticos orales.

Entre el 1 de octubre de 2011 y el 30 de abril de 2012, 911 pacientes recibieron dabigatrán. Entre el 1 de junio de 2013 y el 1 de junio de 2014, 720 pacientes recibieron apixabán. Entre el 2 de junio de 2015 y el 10 de noviembre de 2015, 800 pacientes recibieron rivaroxabán.

Los criterios de valoración primarios fueron TEV y hemorragia grave. El diagnóstico de trombosis venosa profunda (TVP) se confirmó por eco-Doppler y el embolismo pulmonar (EP), por angiotomografía pulmonar. La hemorragia grave fue definida como la hemorragia fatal, la hemorragia de órgano crítico (retroperitoneal, intracraneal, intraocular e intraespinal) o la hemorragia gastrointestinal con requerimiento de intervención médica (prescripción de inhibidores de la bomba de protones o requerimiento de endoscopia). Los eventos de hemorragia grave fueron registrados entre la primera dosis y los 2 días posteriores a la última dosis del fármaco en estudio.

En caso de hemorragia grave, se discontinuó la tromboprofilaxis. Los criterios de valoración secundarios comprendieron problemas con la herida y necesidad de reoperación. Los problemas con la herida se definieron como exudación persistente, con consecuente retraso en el alta o discontinuación del fármaco en estudio. Los autores registraron los casos de reoperación para evacuación de hematoma o por exudado persistente no infeccioso. No incluyeron en los análisis la reoperación por factores no relacionados con la coagulación.

El estudio fue diseñado para determinar si el tratamiento con rivaroxabán, dabigatrán o apixabán resultó tan efectivo como el tratamiento con enoxaparina para prevenir el TEV sintomático, y si se encontraban diferencias significativas en los criterios de valoración primarios de TEV o hemorragia

grave entre cada DOAC.

Resultados

Los participantes fueron 2431, a 800 se les indicó tromboprofilaxis con rivaroxabán, a 911 con dabigatrán y a 720 con apixabán. A 1127 pacientes se les realizó ATC (368 con rivaroxabán, 436 con dabigatrán y 323 con apixabán) y a 1304 pacientes se les efectuó ATR (432 con rivaroxabán, 475 con dabigatrán y 397 con apixabán).

La tasa global de TVE fue del 2%. El dabigatrán tuvo la tasa más elevada, 3%; el rivaroxabán la más baja, 0.8%, y el apixabán, 2.1%. El rivaroxabán tuvo eficacia significativamente superior para la prevención global de TEV frente a dabigatrán y apixabán. El rivaroxabán presentó la menor tasa de TVP sintomática, 0.3%; el dabigatrán la más elevada, 2.2%, y el apixabán, 0.8%. El EP sintomático resultó bajo en los 3 grupos, con una tasa global del 0.8% (0.5% con rivaroxabán, 0.8% con dabigatrán y 1.3% con apixabán). El rivaroxabán tuvo eficacia significativamente superior para la prevención global de TEV, en comparación con el dabigatrán y el apixabán, y para la prevención de TVP sobre el dabigatrán. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el EP sintomático entre los 3 grupos. Los 3 fármacos presentaron tasas de TEV, TVP y EP comparables a la HBPM, de acuerdo con las publicaciones previas.

La hemorragia grave fue relativamente infrecuente, con una tasa global del 1.2% (1.4% con rivaroxabán, 1.2% con dabigatrán y 0.8% con apixabán). No se observaron diferencias significativas respecto de la hemorragia grave entre los 3 fármacos estudiados.

Con respecto a los criterios de valoración secundarios, los problemas de las heridas se observaron con mayor frecuencia con el apixabán (3.6%), seguido del rivaroxabán (2.8%) y el dabigatrán (1.1%). El riesgo relativo de problemas de las heridas fue significativamente menor con dabigatrán que con rivaroxabán y apixabán. No se observaron diferencias entre rivaroxabán y apixabán. Los

problemas de las heridas que requirieron discontinuación de los fármacos en estudio fueron poco frecuentes (0.4% con rivaroxabán, 0.7% con dabigatrán y 0.1% con apixabán). No se registraron diferencias entre los 3 fármacos respecto de problemas de las heridas que resultaran en discontinuación del tratamiento.

No se requirió reoperación en el grupo tratado con dabigatrán. No obstante, 2 pacientes (0.3%) del grupo de rivaroxabán y 2 del grupo de apixabán (0.3%) necesitaron reoperación para evacuación de hematomas, aunque esto no fue estadísticamente significativo. Durante el período de tratamiento (35 días para ATC y 14 días para ATR), el rivaroxabán se discontinuó en 20 pacientes (2.5%).

La mayoría (11 individuos) fue por un evento de hemorragia grave, 3 fueron por problemas de la herida y 6 luego de eventos de TEV. El dabigatrán se discontinuó en 34 pacientes (3.7%), más frecuentemente por otras causas médicas (17 sujetos), en 6 pacientes luego de eventos de TEV, en 6 individuos por problemas en la herida y en 5 pacientes por hemorragia grave. El apixabán se discontinuó en 18 pacientes (2.5%). La causa más frecuente (14 pacientes) fue por otro motivo médico, seguido de TEV en 2 pacientes y un episodio de reoperación y hemorragia grave, respectivamente. No se observó diferencia estadísticamente significativa entre los 3 fármacos respecto de la discontinuación.

Discusión y conclusión

Los autores señalan que el presente estudio demuestra en forma clara que los DOAC rivaroxabán, dabigatrán y apixabán tuvieron eficacia en la reducción de eventos de TEV en pacientes con ATC y ATR. Esta eficacia resultó comparable a otros agentes como HBPM, warfarina y aspirina. Asimismo, su perfil de seguridad respectivo, en cuanto a la hemorragia grave y la discontinuación debido a problemas de la herida, fue comparable al de otros agentes antitrombóticos. En publicaciones previas se demostró claramente la eficacia de varios fármacos orales para tromboprofilaxis, incluidos rivaroxabán, dabigatrán, apixabán y fondaparinux, para la prevención de TEV en la artroplastia de miembros inferiores. No obstante, los autores resaltan que en el presente estudio se demostró la eficacia superior del rivaroxabán para la prevención global de TEV, frente a dabigatrán y apixabán, y en la prevención de TVP, en comparación con el dabigatrán.

La presente investigación demostró eficacia superior en la prevención del TEV, el criterio de valoración primario, con rivaroxabán frente a dabigatrán y apixabán, y también en la prevención de la TVP, frente a dabigatrán. Los autores subrayan que este análisis comparativo constituye la prueba más fuerte en la actualidad de la eficacia primaria comparativa entre estos fármacos. Con respecto al criterio de seguridad primario, hemorragia grave, no se observó diferencia significativa entre los 3 fármacos.

En conclusión, los autores demostraron la eficacia clínica del rivaroxabán, el dabigatrán y el apixabán en la profilaxis del TEV y en los criterios primarios de seguridad. El rivaroxabán parece tener eficacia superior en la prevención del TEV, en comparación con apixabán y dabigatrán, y no se observaron diferencias respecto de los eventos de hemorragia grave con ninguno de estos 3 fármacos.