Introducción

La actual pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), provocada por el nuevo coronavirus 2 causante del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por su sigla en inglés), produjo millones de casos en todo el mundo y miles de muertes; sin embargo, el impacto en los niños fue relativamente leve. En comparación con los adultos, los niños representan un porcentaje muy limitado de los pacientes infectados. La COVID-19 resultó crítica en una minoría de los niños, el número de muertes pediátricas relacionadas con SARS-CoV-2 fue extremadamente bajo y la mayoría de las veces se produjeron en niños con comorbilidades preexistentes. No obstante, se describió un trastorno más grave que afectó a los niños durante una etapa ulterior de la pandemia por COVID-19. Investigadores de Italia, Francia, Reino Unido y los EE.UU, describieron grupos de niños con trastornos inflamatorios sistémicos, sin un diagnóstico alternativo y con pruebas clínicas o microbiológicas de exposición a SARS-CoV-2. Los signos y síntomas se superponen en gran medida con los de la enfermedad de Kawasaki (EK) y el síndrome de shock tóxico (SST) y se caracterizan, entre otros, por fiebre, dolor abdominal y compromiso cardíaco. Este síndrome se denominó como síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico relacionado temporalmente con la COVID-19 (PIMS-TS) o síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C), y actualmente se considera una complicación rara que aparece posteriormente a la COVID-19 y que, en una minoría de los casos, puede llevar a la muerte. Si bien todavía se desconoce la etiología de este síndrome y su trasfondo inmunológico, hay características clínicas que se asemejan claramente a otras condiciones pediátricas relativamente comunes. El lapso entre la infección inicial por SARS-CoV-2 y la aparición posterior de un síndrome inflamatorio sistémico se asemeja a la fiebre reumática aguda (FRA), mientras que la aparición repentina de una inflamación sistémica grave con shock recuerda al SST desencadenado por superantígenos bien conocidos. En este estudio, los autores describieron las características clínicas e inmunológicas compartidas por PIMS-TS, FRA y SST, con el fin de proporcionar hipótesis para dirigir los estudios futuros de investigación básica y clínica.

PIMS-TS y FRA

La FRA es el clásico ejemplo de enfermedad autoinmune posinfecciosa. Es una consecuencia inmunomediada de la infección por el estreptococo beta-hemolítico del grupo A (EGA) que produce faringoamigdalitis o, inclusive, puede aparecer después de una primera infección asintomática. Se cree que son necesarias varias exposiciones al EGA para preparar las respuestas inmunológicas y la posterior aparición de la FRA. Es importante que la prueba de la exposición al EGA sea el prerrequisito para el diagnóstico de la FRA. La respuesta inmune activada por la infección por EGA provoca la producción de anticuerpos capaces de reaccionar de forma cruzada con los epitopes antigénicos compartidos entre el hospedero y la bacteria. Este proceso autoinmune se considera la causa de las principales manifestaciones clínicas como la carditis, la artritis y la corea, mientras que la fisiopatología de las lesiones cutáneas es menos clara. En particular, se demostró un mecanismo de mimetismo molecular entre los antígenos de estreptococos del grupo A (proteínas M estreptocócicas) y los tejidos del hospedero. Es importante señalar que la FRA se produce solo en niños con factores específicos determinados genéticamente (el que se observó con más frecuencia asociado con la enfermedad fue HLA-DR7).

El PIMS-TS parece ser una reacción inmunológica posaguda a una infección inicial por SARS-CoV-2, más que una infección aguda, ya que la mayoría de los niños no tienen hisopados nasofaríngeos positivos, pero tienen pruebas serológicas de una infección previa, con anticuerpos IgG positivos contra SARS-CoV-2 en la mayoría de los casos. La mayoría de estos niños presentan una infección inicial por SARS-CoV-2 asintomática o con síntomas escasos, mientras que el PIMS-TS se produjo después de la exposición al virus con pocos o ningún síntoma durante la infección inicial. Los autores postulan que la exposición múltiple de los niños a SARS-CoV-2 con padres con COVID-19 puede funcionar como una preparación del sistema inmunitario, como sucede con la infección por EGA y, en los niños con predisposición genética, provocar la aparición de PIMS-TS. Otra hipótesis es que las infecciones previas con otros coronavirus, mucho más frecuentes en la población pediátrica, pueden haber preparado el sistema inmunitario del niño frente SARS-CoV-2.

Por lo tanto, del análisis de estas 2 enfermedades surgen algunas analogías que se describen a continuación. Ambas se presentan después de la exposición al agente causal; los frecuentes disparadores subclínicos del sistema inmunitario pueden contribuir en ambos casos a preparar una respuesta inmunológica. En ambos casos se observa una clara predisposición genética según diversos estudios epidemiológicos. El mimetismo molecular cumple un papel importante en el compromiso cardíaco en la FRA. Si se considera la alta proporción de los niños con PIMS-TS que presentan una afección cardíaca, debería probarse una hipótesis similar en este trastorno. Por ejemplo, el compromiso cardíaco en el PIMS-TS podría ser provocado por la expresión de la enzima convertidora de angiotensina en las células del corazón y ser el objetivo de las respuestas inmunológicas en los pacientes con este síndrome. En ambos casos los corticoides cumplen un papel fundamental en el control de la inflamación y el bloqueo de la tormenta de citoquinas.

PIMS-TS y SST

El SST es una enfermedad aguda, sistémica y mediada por toxinas, caracterizada por shock e insuficiencia de múltiples órganos. Representa la forma más grave de un espectro de cuadros provocados por cepas productoras de toxinas de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. En la inmunopatogénesis de este síndrome cumplen un papel primordial los superantígenos, ya que las toxinas de las proteínas pueden desencadenar la activación excesiva y no convencional de las células T, con la consiguiente activación masiva de otras células inmunes y la liberación de citoquinas. Los superantígenos se presentan directamente al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II y al receptor de células T (RCT) como proteínas no procesadas. También, en el caso del SST, no todos los niños presentan esta complicación después de una infección por S. aureus o EGA, sino que se cree que está implicada una predisposición genética. Los sitios en los que los superantígenos se unen a HLA clase II son polimórficos.

Al igual que el SST, el PIMS-TS se caracteriza por fiebre elevada, hiperinflamación y tormenta de citoquinas con compromiso multiorgánico, que recuerdan mucho al SST, tanto desde el punto de vista clínico como bioquímico. Por estas razones es posible especular que también SARS-CoV-2 puede presentar fragmentos superantígenos que podrían unirse a los RCT alfabeta y provocar una respuesta hiperinflamatoria. Es posible que una respuesta inicial de anticuerpos escasa al virus debido a la poca exposición al virus o a la menor afinidad por SARS-CoV-2 y las superficies mucosas en los niños, no logre neutralizar el superantígeno. Esto puede conducir a un aumento de la inmunidad después de las reexposiciones. Además, puede desempeñar un papel la predisposición genética, como se describe en el SST. Los informes preliminares indicaron que el HLA puede cumplir un papel en la susceptibilidad a la COVID-19.

La mayoría de las terapias inmunomoduladoras utilizadas como estrategias terapéuticas para el SST demostraron ser eficaces para el PIMS-ST, como la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) y los corticoides.

En suma, hay analogías entre el PIMS-TS y el SST que se detallan a continuación. Las pruebas recientes indican que en ambas enfermedades los superantígenos pueden cumplir un papel primordial. En ambos casos se demostró una clara predisposición genética. En ambos casos, la IgIV cumple un papel fundamental en el control de la inflamación y el bloqueo de la tormenta de citoquinas.

MIS-C: Precaución y perspectivas futuras

Actualmente, la etiología y la patogénesis del MIS-C todavía no está completamente establecida y, hasta la fecha, las pruebas epidemiológicas constituyen el vínculo más sólido entre el MIS-C y SARS-CoV-2.

La microbiota también puede desempeñar un papel en las enfermedades posinfecciosas mediadas por el sistema inmunitario después de una infección, como la EK. Es posible que las características de las respuestas inmunes posinfecciosas no controladas de la EK, el MIS-C y, posiblemente, la FRA, puedan ser provocadas por las sustancias derivadas de las células infectadas. Se sabe que la microbiota es diferente en los distintos grupos étnicos y puede verse afectada por factores ambientales como la dieta y los antibióticos. Por ende, con los conocimientos actuales, no es posible excluir que los cambios ambientales provocados por la COVID-19 puedan afectar a la disbiosis transitoria de la microbiota en el MIS-C y a las respuestas inmunitarias subsiguientes y predisponer, en personas específicas, la aparición de respuestas inmunitarias sistémicas posinfecciosas.

Conclusión

La inmunopatogénesis de la FRA, el SST, el MIS-C y la EK aún no se ha dilucidado completamente, y hay aspectos etiológicos en cada enfermedad. Por ende, los conceptos expresados en el presente documento representan el resumen de las pruebas disponibles y las similitudes entre estos cuadros son hipótesis que todavía necesitan confirmación en estudios ulteriores.