Introducción 

Los pacientes con mayor riesgo de tener enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) grave son los mayores de 65 años, con enfermedades crónicas, como obesidad y diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), y de etnia negra o asiática. En estos pacientes también suele observarse hiperinsulinemia.

Se ha demostrado una correlación entre la edad y la prevalencia de enfermedades metabólicas, como hipertensión, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, DBT2 y cáncer, aunque esta correlación no implica causalidad. La hiperinsulinemia crónica provee un mecanismo de acción plausible que explicaría el aumento de estas morbilidades y, también, podría explicar los resultados clínicos desfavorables en pacientes con COVID-19. La hiperglucemia promueve la secreción de la interleuquina 6 (IL-6), de actividad proinflamatoria, y de los factores hepáticos de coagulación. Además, perjudica la fibrinólisis al aumentar los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). Además, en pacientes con COVID-19 se ha detectado una cantidad alta de trombos en autopsias, y la trombosis pulmonar parece ser la causa de la desaturación de oxígeno y el distrés respiratorio, característicos de esta enfermedad. Por este motivo, las estrategias que reduzcan el riesgo de coagulación intravascular diseminada podrían mejorar la oxigenación y los resultados clínicos en pacientes con COVID-19.

Fundamentos científicos para el tratamiento clínico propuesto

La hiperglucemia aumenta el daño de la hemoglobina por glicosilación, mientras que la hiperinsulinemia inhibe la beta oxidación y la cetólisis, lo que aumenta la generación de ATP como sustrato para la glucosa. La oxidación de la glucosa disminuye el pool intracelular de NAD+. La hiperglucemia y la hiperinsulinemia desencadenan una sucesión de eventos que termina en la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO).

El grupo hemo se sintetiza en la mitocondria. El daño a este grupo prostético, que genera glicación y oxidación, aumenta la demanda de síntesis de grupo hemo, la tasa respiratoria y la generación de peróxido de hidrógeno, con la carga consiguiente para el sistema antioxidante intracelular. Además, el daño al grupo hemo por el radical hidroxilo genera monóxido de carbono, que se une a la hemoglobina con mayor afinidad que el oxígeno y disminuye la capacidad de saturación de oxígeno de la sangre, con el riesgo consiguiente de trombosis venosa y pulmonar. La bilirrubina resultante del metabolismo del grupo hemo, así como la ferritina, suelen aumentar en pacientes con COVID-19 grave.

Los niveles suficientes de vitamina D disminuyen el riesgo de adquirir y presentar infecciones respiratorias graves, probablemente debido a la inducción de péptidos antimicrobianos en el epitelio de las vías aéreas. En un estudio retrospectivo realizado en pacientes suizos se halló que los niveles de vitamina D inactiva (calcidiol, 25 OH D) fueron menores en los pacientes con COVID-19 confirmado por reacción en cadena de la polimerasa, mientras que los pacientes con resultado negativo para este virus tuvieron niveles mayores de este metabolito. Esto indica que la vitamina D cumple un papel en el riesgo de contraer infecciones, además de disminuir la gravedad y la mortalidad. 

Los grupos en riesgo de tener insuficiencia de vitamina D, como los pacientes con obesidad, ancianos y con hiperinsulinemia, deben recibir 5000 UI diarias de este metabolito para obtener un nivel de 50 ng/ml de 25(OH)D; este valor parece ejercer un efecto protector contra las infecciones.

La vitamina D se genera por exposición a la radiación UVB y se consume en la dieta. Otro efecto de la exposición a la radiación solar es la producción de sulfato de colesterol, que se sintetiza en la epidermis y ejerce efectos antitrombóticos en los glóbulos rojos y las plaquetas porque mantiene las cargas negativas exteriores en la membrana plasmática. El daño mitocondrial producido por la hiperinsulinemia afecta a la regulación del magnesio intracelular de esta organela e incrementa la excreción renal del catión. La deficiencia de magnesio altera las células beta pancreáticas y produce hiperinsulinemia y enfermedades cardiovasculares. El magnesio es un cofactor de una serie de enzimas involucradas en los procesos metabólicos.

Además, la hiperinsulinemia aumenta el riesgo de presentar trombos o coágulos sanguíneos que, a su vez, pueden generar accidentes cerebrovasculares y cardiovasculares. La asociación entre un estado inapropiado de vitamina D y un resultado clínico desfavorable puede deberse a la hiperinsulinemia, como resultado del secuestro de la vitamina D en los adipocitos y la prevención de la hidroxilación mitocondrial por las ERO. Los trombos pueden ser inducidos por la inhibición de la fibrinólisis, el aumento en la oxidación de hemo mediada por las ERO mitocondriales, la unión de monóxido de carbono a la hemoglobina, el incremento en la producción de ERO mediada por el aumento en la síntesis de grupos hemo y la disminución en la producción de colesterol sulfatado.

Fundamentos para la hipótesis del tratamiento clínico

Los métodos para lograr una restricción calórica que disminuya la glucemia y la insulinemia son variados; por ejemplo, puede implementarse una dieta cetogénica, con baja carga glucémica, o restringida en carbohidratos. La elección depende de diversas razones. La cetosis nutricional es segura, aunque no es el objetivo de esta intervención. El objetivo de este método es imitar al ayuno, enfocarse en la disminución de la glucosa y la insulina y no en la cetosis; debe evitarse la cetoacidosis diabética mediante el monitoreo del bicarbonato y los cuerpos cetónicos.

Al momento del ingreso del paciente con COVID-19 al hospital se evalúa la hemoglobina glicosilada (HbA_1c), la glucemia, la insulina, los cuerpos cetónicos y el bicarbonato. El aumento en la HbA_1c sin acidosis se trata como la hiperinsulinemia. Luego, cada hora, se mide la glucemia, los cuerpos cetónicos y la insulina y, de acuerdo con los niveles posprandiales iniciales y posteriores, se realizan las mismas mediciones, pero con distinta frecuencia de acuerdo con el caso.

La glucemia es el primer parámetro que cambia luego de la restricción de carbohidratos, de acuerdo con el grado y la duración de la restricción, en tanto que la hiperinsulinemia desciende en forma posterior. Si la glucemia y la hiperinsulinemia están controladas, los monitoreos se efectúan cada 2 horas y, luego, cada 4 horas. Si la glucemia aumenta y se observan signos de acidosis metabólica, es necesario un monitoreo frecuente del bicarbonato.

Discusión y conclusión

Si bien el nivel ideal de insulinemia para un paciente no está establecido, se conoce el rango de concentraciones compatibles con homeostasis y las concentraciones crónicas de la homeostasis funcional maladaptativa a las diversas enfermedades, que generan resultados inflamatorios celulares. El mantenimiento de un valor normal de glucemia a expensas de la hiperinsulinemia tiene un costo a largo plazo. La restricción de carbohidratos resulta en variaciones menos extremas de la glucemia y menos necesidad de insulina para su control.

La hiperinsulinemia genera ERO mitocondriales y disminuye las defensas antioxidantes. A su vez, la reducción de la producción de NADPH disminuye la activación de 25(OH)-calcidiol a su forma activa, lo que afecta los procesos fisiológicos dependientes de 1,25(OH)2D y calcitriol, como la sulfatación necesaria para generar colesterol sulfato, necesario para prevenir la trombosis plaquetaria y endotelial. Además, la depleción de glutatión depende de NADPH.

También, la hiperinsulinemia afecta la biodisponibilidad de la vitamina D al secuestrarla en los adipocitos; este nutriente disminuye el riesgo de adquirir infecciones respiratorias y la trombosis. La síntesis del grupo hemo también se ve afectada por la hiperinsulinemia, que disminuye la disponibilidad de este grupo prostético para las enzimas y la hemoglobina, además de aumentar su oxidación y, por consiguiente, su catabolismo.

La implementación de la restricción de carbohidratos contribuye significativamente a la disminución de la insulinemia y la hiperglucemia y sus efectos en los pacientes con COVID-19. El estímulo crónico de la secreción de insulina resulta en secuelas patológicas, por lo que el tratamiento clínico debe enfocarse en la disminución del aporte de carbohidratos y el tratamiento de la hipertensión.
La disminución de los carbohidratos dietarios cambia la presión arterial, por lo que es necesario un monitoreo constante. Mediante la restricción de carbohidratos se controla la hipertensión, la hiperinsulinemia y la hiperglucemia, y reduce el riesgo de inflamación, coagulación y trombosis.

En conclusión, con base en la evidencia científica disponible, en los pacientes con COVID-19 que presentan hiperglucemia o hiperinsulinemia se debe indicar una dieta reducida en carbohidratos. Esta restricción debe determinarse con el testeo periódico de la glucemia, la insulina y las cetonas. Además, se deberían administrar suplementos con vitamina D, zinc y magnesio.