Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) provocada por el coronavirus 2 causante del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por su sigla en inglés) puede inducir una respuesta inflamatoria exagerada. La respuesta inflamatoria está mediada por diferentes vías, una directa que involucra al sistema inmunitario, y también por la regulación del sistema renina-angiotensina (SRA) y de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2). La desregulación del SRA aumenta la permeabilidad pulmonar y puede provocar la aparición de síndrome respiratorio agudo grave (SARS). La vitamina D es un modulador clave del sistema inmunitario y de la respuesta inflamatoria. La vitamina D promueve el movimiento y la capacidad fagocítica en los macrófagos e induce la síntesis de productos químicos bactericidas, como la catelicidina y la beta defensina; pero también modula la respuesta inflamatoria al reducir la expresión de citoquinas proinflamatorias mediante la inducción de la diferenciación de macrófagos M2 y la promoción de las células T colaboradoras tipo 2 y células T reguladoras. Se demostró que la vitamina D reguló el SRA y la expresión de la ECA2 en modelos con animales. La deficiencia de vitamina D (DVD) tiene una alta prevalencia en todo el mundo y aumenta el riesgo de infecciones del tracto respiratorio y de SARS. Dado que algunos pacientes con COVID-19 presentan una respuesta inflamatoria que puede llevar a la aparición de SARS, los autores postulan que la DVD podría aumentar el riesgo de manifestar infección grave por COVID-19. El objetivo de este estudio fue evaluar la asociación entre la DVD y la aparición de COVID-19 grave.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo en una cohorte de pacientes atendidos en el servicio de urgencias de un hospital terciario de Madrid, España. Los criterios de inclusión fueron: reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa inversa positiva para el SARS-CoV-2 y una medición disponible de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) sérica al ingreso o dentro de los 3 meses previos. Se revisaron las historias clínicas electrónicas para recuperar información clínica y de los análisis de sangre. Se evaluó la asociación de la DVD, definida como niveles de 25(OH)D inferiores a 20 ng/ml, con un criterio combinado de desenlaces clínicos adversos. El principal criterio combinado que definió la gravedad de la COVID-19 comprendió la muerte, el ingreso a las unidades de cuidados intensivos y la necesidad de un flujo de oxígeno mayor que el proporcionado por una cánula nasal. El seguimiento se completó hasta el alta o el fallecimiento. La asociación principal se determinó con regresión logística multivariada.

Resultados

De los 1011 pacientes atendidos en el servicio de urgencias entre el 5 y el 31 de marzo de 2020, con positividad para SARS-CoV-2, en 91 (9%) se contaba con información sobre los niveles de 25(OH)D. De estos, 80 habían completado su seguimiento clínico en el momento del análisis estadístico. Un total de 31 pacientes (39%) presentaron el criterio combinado de desenlaces adversos. Estos pacientes tuvieron mayor edad, con mayor frecuencia fueron hombres y mostraron una tendencia no significativa hacia niveles más avanzados de enfermedad renal crónica (ERC). No hubo diferencias en la prevalencia de DVD o en la mediana de los niveles de 25(OH)D entre los pacientes que tuvieron el criterio combinado de desenlaces adversos y los que no lo cumplieron. Tampoco, hubo diferencias en la proporción de individuos que recibían suplementos con vitamina D (numéricamente más elevado en aquellos que cumplieron el criterio combinado).

Los pacientes con DVD (n = 45, 56%) mostraron una tendencia a ser internados en el hospital con mayor frecuencia (84% frente a 66%, p = 0.051) y tuvieron mayor incidencia de coinfección bacteriana (33% frente a 11%, p = 0.022), pero la diferencia en el criterio combinado de desenlaces adversos no fue significativa a nivel general (44% frente a 31%, p = 0.236). Sin embargo, después de ajustar por edad, sexo, obesidad y ERC grave, el odds ratio (OR) para DVD fue de 3.2 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.9 a 11.4, p = 0.070). En el modelo multivariado, la edad mayor de 75 años (tercer tercil) y el sexo masculino se asociaron significativamente con el criterio combinado de desenlaces adversos (OR: 10.4, IC 95%: 2 a 54.8; p = 0.006) frente al primer tercil (OR: 6.2, IC 95%: 2 a 19.5; p = 0.002), respectivamente. La edad tuvo una interacción negativa con el efecto de la DVD en el criterio combinado de desenlaces adversos (p = 0.03), lo que indica que el efecto fue más sustancial que el que se observó a menor edad. El sexo masculino se asoció con la DVD y con la COVID-19 grave a menor edad. Los pacientes con desenlaces adversos fueron con más frecuencia hombres (80% frente a 20%, p = 0.001) y tuvieron DVD con mayor frecuencia (100% frente a 43%, p = 0.002). Los pacientes con DVD menores de 67 años (n = 23, 57%) fueron con más frecuencia hombres (48% frente a 18%, p = 0.048) y presentaron con más frecuencia eventos adversos, como el criterio combinado (43% frente a 6%, p = 0.008), las internaciones (74% frente a 29%, p = 0.005) y la coinfección bacteriana (35% frente a 0%, p = 0.013). Estos peores desenlaces se acompañaron de mayores alteraciones en los biomarcadores (recuento de linfocitos, dímero D, proteína C-reactiva y lactato deshidrogenasa), con todos los valores de p < 0.01. Las personas mayores de 67 años con DVD no mostraron diferencias significativas en ningún evento adverso.

Discusión y conclusión

Comentan los autores, que los resultados de este estudio retrospectivo indicaron que la DVD mostró una tendencia, en el límite de la significación estadística, de asociación con la infección grave por COVID-19. Se observó una interacción significativa con la edad, lo que sugiere que la DVD puede tener mayor impacto en los pacientes más jóvenes. El sexo masculino se vinculó con la DVD y con desenlaces adversos en el subgrupo de pacientes más jóvenes. El impacto del sexo masculino en los resultados no se comprende completamente, pero se señaló que las hormonas sexuales pueden influir en la expresión y la función de la ECA2 y esto podría exacerbarse con la DVD.

Las limitaciones comprenden el escaso número de participantes y el diseño de tipo retrospectivo.

En conclusión, en este estudio retrospectivo, la DVD mostró una tendencia de asociación con la COVID-19 grave. Hubo una interacción significativa con la edad, lo que indica que la DVD puede tener un mayor impacto en el subgrupo de pacientes más jóvenes. Además, el sexo masculino se asoció con DVD y con desenlaces adversos en los pacientes más jóvenes. Estos hallazgos deben confirmarse en estudios más grandes, prospectivos y con un poder estadístico adecuado.