Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) se refirió por primera vez en Wuhan, China, a finales de diciembre de 2019. COVID-19 es una enfermedad respiratoria aguda de gravedad variable; algunos sujetos sólo presentan síntomas leves o son incluso asintómaticos, mientras que en otros la infección es fatal. Desde finales de enero de 2020 se han referido casos de COVID-19 en más de 200 países de todo el mundo y, en 11 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud declaró la pandemia.

COVID-19 es causada por un betacoronavirus, coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2), que se transmite de diferentes formas, pero principalmente por contacto con personas infectadas (secreciones respiratorias). Hasta 15 de agosto de 2020 se habían comunicado más de 21 millones de casos confirmados de COVID-19 y más de 750 000 decesos.

Debido a la rápida propagación de la enfermedad y a los índices altos de mortalidad, la disponibilidad de una vacuna eficaz y segura constituye una urgencia en salud pública. La inmunización limitará la diseminación de COVID-19 y reducirá la mortalidad asociada con la enfermedad.

En la actualidad, diversos países, entre ellos China, Rusia, el Reino Unido y los Estados Unidos trabajan para la creación de una vacuna contra COVID-19, con alguna de 29 plataformas disponibles, esencialmente a base de vectores, con ADN, con ARN o con virus inactivado.  

La prevención de la infección por SARS-CoV-2 puede lograrse por medio de la inducción de anticuerpos contra la proteína de la espiga viral (glucoproteína S), la cual interactúa con el receptor funcional en las células del organismo de los seres humanos – enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2). El bloqueo de esta interacción disminuye la probabilidad de que el virus se internalice y replique en las células del huésped. La mayoría de las vacunas actualmente en investigación utiliza a la glucoproteína S como antígeno principal. La estructura y función de la glucoproteína S de SARS-CoV-2 es similar a la de otros betacoronavirus sumamente patogénicos, como coronavirus del síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS por su sigla en inglés) y SARS-CoV. La glucoproteína S incluye dos subunidades: S1 tiene el dominio de unión al receptor (RBD por su sigla en inglés), mientras que S2 interviene en la fusión de las membranas del virus y de las células. Para lograr protección contra SARS-CoV-2 se requieren anticuerpos neutralizantes dirigidos contra S1 RBD (dominio N-terminal de S1) o contra S2.

Cuando se genera una vacuna en el contexto de una pandemia es importante que la respuesta protectora surja rápidamente (en menos de 1 mes); la experiencia previa con MERS-CoV y SARS-CoV indica que para lograr protección, las vacunas deben inducir una respuesta inmune humoral (anticuerpos), en simultáneo con inmunidad celular (citotóxica). Para ello, una de las opciones más atractivas consiste en utilizar vectores virales recombinantes, capaces de inducir respuestas inmunes humorales y celulares e inmunidad protectora después de la aplicación de una o dos dosis. Los vectores de adenovirus han sido ampliamente investigados.

La inmunidad prolongada sólo puede lograrse por medio de una vacuna de inmunización y refuerzo, como se usa para prevenir la hepatitis B y la enfermedad por el virus del Ébola. Cuando se utilizan vacunas a base de vectores, la respuesta inmunológica está dirigida no sólo al antígeno blanco sino también al vector, de modo que las vacunas heterólogas constituyen el mejor abordaje para la inmunización. Expertos de Rusia crearon una vacuna heteróloga contra COVID-19 que consiste en dos componentes: un vector de adenovirus recombinante tipo 26 (rAd26) y un vector de adenovirus recombinante tipo 5 (rAd5), ambos portadores del gen de la glucoproteína de la espiga de SARS-CoV-2. El objetivo del presente estudio fue determinar la seguridad y la inmunogenicidad de dos preparados de esta vacuna (congelado y liofilizado).

Métodos

En dos hospitales de Rusia se llevaron a cabo dos estudios abiertos, no aleatorizados de fase I/II; en ambos se incluyeron voluntarios sanos de ambos sexos de 18 a 60 años. En la fase 1 de cada estudio se administró por vía intramuscular (día 0) una dosis de rAd26-S o una dosis de rAd5-S y se determinó la seguridad de los dos componentes luego de 28 días. En la fase 2, la cual comenzó no antes de 5 días después de la fase 1, se administró por vía muscular un esquema de inmunización y refuerzo (rAd26-S se administró en el día 0, y rAd5-S se aplicó en el día 21). El criterio principal de valoración fue la presencia de anticuerpos específicos contra SARS-CoV-2 por medio de enzimoinmunoensayo en  los días 0, 14, 21, 28 y 42, y la seguridad (número de participantes que presentaron efectos adversos). La aparición de inmunidad celular específica de antígeno (respuestas mediadas por linfocitos T y concentración de interferón gamma) y los cambios en los anticuerpos neutralizantes (detectados con ensayos de neutralización) fueron criterios secundarios de valoración.

Resultados

Entre 18 de junio y 3 de agosto de 2020 se reclutaron 76 voluntarios para ambos estudios (38 cada uno de ellos). En cada estudio, 9 participantes recibieron rAd26-S en la fase 1, 9 recibieron rAd5-S en la fase 1, y 20 recibieron rAd26-S y rAd5-S en la fase 2. Los dos preparados de vacuna se toleraron bien. Los efectos adversos más frecuentes consistieron en dolor en el sitio de la aplicación (n: 44; 58%), hipertermia (n: 38; 50%), cefaleas (n: 32; 42%), astenia (n: 21; 28%) y dolores musculares y articulares (n: 18; 24%). La mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve; no se produjeron efectos adversos graves. Se detectaron anticuerpos contra la glucoproteína de SARS-CoV-2 en todos los voluntarios vacunados.

En el día 42, los títulos de anticuerpos específicos contra RBD fueron de 14 703 con el preparado congelado y de 11 143 con el preparado liofilizado, en tanto que los títulos de anticuerpos neutralizantes fueron de 49.25 y 45.95, respectivamente; en el 100% de los sujetos se comprobó conversión serológica. En todos los participantes se comprobó inmunidad celular antiviral en el día 28; la mediana de la proliferación de linfocitos T CD4+ y T CD8+ fue de 2.5% y 1.3% con el primer preparado, respectivamente, y de 1.3% y 1.1% en el mismo orden con el segundo.

Conclusión

La vacuna heteróloga contra COVID-19 a base de los vectores rAd26 y rAd5 se asocia con un buen perfil de seguridad hacia los dos componentes individuales de la vacuna (rAd26-S y eAd5-S), confirmado en la primera parte del estudio, e induce una fuerte respuesta inmunológica humoral y celular. Se detectó IgG específica en todos los participantes, con títulos (media geométrica) significativamente más altos que los detectados en pacientes recuperados de COVID-19. Los anticuerpos contra la glucoproteína de SARS-CoV-2 y los anticuerpos neutralizantes aumentaron significativamente a los 14 días de la inmunización y siguieron en aumento durante el período de observación. Las respuestas celulares fueron máximas al día 28 después de la inmunización. Se requieren estudios para confirmar la eficacia de esta vacuna para la prevención de COVID-19.