Introducción

A principios de agosto de 2020, se habían reportado más de 17 millones de casos y más de 675 000 muertes por enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por su siglas en inglés) en todo el mundo, causadas por la infección por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés). El NVX-CoV2373 es una vacuna de nanopartículas recombinante de SARS-CoV-2 (rSARS-CoV-2) compuesta de glucoproteínas de pico de SARS-CoV-2 triméricas de longitud completa y adyuvante Matrix-M1.

El objetivo del presente estudio fue presentar los hallazgos de la fase 1 de un ensayo en fase 1-2 aleatorizado, controlado con placebo que comenzó en mayo de 2020 para evaluar la seguridad e inmunogenicidad de dosis de 5 μg y 25 μg de rSARS-CoV-2 con adyuvante Matrix-M1 (dosis de 50 μg) o sin este en adultos sanos menores de 60 años.

Métodos

La fase 1 del presente ensayo se realizó en dos sitios de Australia. Los participantes elegibles eran varones y mujeres no embarazadas sanos, de 18 a 59 años de edad, con un índice de masa corporal de 17 a 35. El rSARS-CoV-2 y Matrix-M1 se mezclaron justo antes de su uso. Cada participante recibió 2 inyecciones intramusculares de la vacuna del ensayo o placebo (volumen de inyección: 0.6 ml), una inyección el día 0 y otra el día 21. La seguridad y la inmunogenicidad se evaluaron en momentos específicos a lo largo del ensayo. Los principales resultados de seguridad fueron el número y el porcentaje de participantes con reactogenicidad local y sistémica solicitada de acuerdo con la escala de clasificación de toxicidad de la Food and Drug Administration (FDA) y su duración e intensidad máxima durante 7 días después de la vacunación (días 0 a 7 y días 21 a 28) y valores de laboratorio (química sérica y hematología) de acuerdo con la puntuación de toxicidad de la FDA a los 7 días después de la vacunación (días 7 y 28). El resultado primario de inmunogenicidad fueron las respuestas de la inmunoglobulina (Ig)-G anti-proteína de pico en unidades de enzimoinmunoanálisis por adsorción (ELISA) medido a los días 0, 7, 21, 28 y 35. Los resultados secundarios incluyeron eventos adversos, la neutralización de virus de tipo salvaje (ensayo de microneutralización) y las respuestas de células T (tinción de citocinas). Los resultados de los ensayos de IgG y microneutralización se compararon con 32 (IgG) y 29 (neutralización) muestras de suero convaleciente de pacientes con COVID-19 confirmado por laboratorio, la mayoría de los cuales eran sintomáticos. Se realizó un análisis primario el día 35.

Resultados

Un total de 134 participantes fueron aleatorizados entre el 27 de mayo y el 6 de junio de 2020, se asignó a 83 participantes para recibir la vacuna con adyuvante y 25 sin adyuvante, y se asignó a 23 participantes para recibir placebo. No se observaron eventos adversos graves y no se implementaron las reglas de pausa de vacunación. La reactogenicidad general estuvo en gran parte ausente o fue leve, y las segundas vacunaciones no se detuvieron ni retrasaron debido a la reactogenicidad. La reactogenicidad estuvo ausente o fue leve en la mayoría de los participantes y fue más frecuente con el adyuvante. La media de la duración de los eventos de reactogenicidad fue de 2 días o menos para los períodos de primera y segunda vacunación. Los signos vitales se mantuvieron estables inmediatamente después de la vacunación y en todas las visitas. Un participante tuvo fiebre leve que duró un día. Los eventos adversos no solicitados fueron leves en la mayoría de los participantes y se distribuyeron de manera similar entre los grupos que recibieron vacuna con adyuvante y sin adyuvante. No se registraron eventos adversos graves.

La adición de adyuvante dio como resultado un aumento de las respuestas inmunitarias, redujo la dosis de antígeno e indujo una respuesta T helper 1 (Th1). El régimen adyuvante de 2 dosis de 5 μg indujo media geométrica de IgG anti-pico (63 160 unidades de ELISA) y respuestas de neutralización (3906) que excedieron las respuestas de media geométrica en suero convaleciente de pacientes con COVID-19 en su mayoría sintomáticos (8344 y 983, respectivamente). Las respuestas en los regímenes de vacunas con adyuvante de 2 dosis de 5 μg y 25 μg fueron similares, un hallazgo que resalta el papel del ahorro de dosis de adyuvante. Los anticuerpos neutralizantes eran indetectables antes de la vacunación y tenían patrones de respuesta similares a los de los anticuerpos anti-pico después de la vacunación con adyuvante. Los regímenes de 2 dosis de 5 μg y 25 μg de rSARS-CoV-2 más Matrix-M1 produjeron magnitudes de respuesta similares, y cada participante tuvo seroconversión de acuerdo con la medición del ensayo. Se observó un fuerte sesgo hacia el fenotipo T helper (Th)-1, las respuestas Th2 fueron mínimas.

Conclusiones

En adultos sanos, los regímenes de 2 dosis de 5 μg y 25 μg de rSARS-CoV-2 más el adyuvante Matrix-M1 tuvieron resultados de seguridad aceptables e indujeron altas respuestas inmunitarias, con niveles de anticuerpos neutralizantes que se correlacionaron estrechamente con IgG anti-pico. Además, las respuestas de anticuerpos neutralizantes después de la segunda vacunación con rSARS-CoV-2 más Matrix-M1 excedieron los valores observados en pacientes ambulatorios sintomáticos con COVID-19 y fueron de la magnitud observada en el suero convaleciente de pacientes hospitalizados con COVID-19. El adyuvante Matrix-M1 indujo respuestas de células T CD4 + que estaban sesgadas hacia el fenotipo Th1.