Introducción

La pandemia por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), provocada por coronavirus 2 asociado con síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), tiene manifestaciones en múltiples órganos además del aparato respiratorio. Entre ellas, la COVID-19 causa manifestaciones cardiovasculares diversas, como la enfermedad trombótica y tromboembólica. Los pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) previa tienen mayor riesgo de eventos adversos por COVID-19, mientras que las personas sin antecedentes de ECV tienen riesgo de presentar complicaciones cardiovasculares. La COVID-19 puede provocar o afectar la prevención y el tratamiento de la enfermedad trombótica y tromboembólica (en este artículo, se engloba como enfermedad trombótica) de diversas formas. En primer lugar, los efectos directos de la COVID-19 o los efectos indirectos secundarios a la enfermedad grave y la hipoxia pueden predisponer eventos trombóticos. Los informes preliminares indican que las alteraciones hemostáticas, como la coagulación intravascular diseminada, la respuesta inflamatoria grave, la enfermedad crítica y los factores tradicionales de riesgo subyacentes pueden predisponer a eventos trombóticos, similares a los provocados por los brotes por coronavirus zoonóticos previos. En segundo lugar, las terapias en investigación para tratar la COVID-19 pueden desencadenar interacciones farmacológicas adversas con los agentes antiplaquetarios y anticoagulantes. En tercer lugar, las recomendaciones de cuarentena y de distanciamiento social pueden afectar de manera negativa la atención de los pacientes sin COVID-19 que presentan eventos trombóticos. 

En este informe elaborado por un grupo colaborativo e internacional de médicos e investigadores se analizó la patogénesis, la epidemiología, el tratamiento y los resultados clínicos de los pacientes con COVID-19 que presentan trombosis venosa o arterial, de aquellos con enfermedad trombótica preexistente con COVID-19 o de aquellos sin COVID-19, pero que necesitan prevención o atención de la enfermedad trombótica durante la pandemia.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en Medline con la interfaz PubMed hasta el 12 de abril de 2020. También, se revisaron los artículos de dos servidores de preimpresión. Las pruebas existentes que comprenden datos sobre las complicaciones trombóticas provinieron principalmente de análisis retrospectivos pequeños. El presente documento representa una orientación general para la atención del paciente con trombosis y la administración de terapia antitrombótica. Se implementó el método Delphi para proporcionar una guía basada en el consenso.

Patogénesis y transmisión

El SARS-CoV2 es un coronavirus de ARN de cadena única, que ingresa a las células humanas principalmente por su unión a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2, que se expresa en gran medida en las células alveolares en los pulmones, los miocitos cardíacos y el endotelio vascular, entre otras células. Este virus se transmite principalmente por la inhalación de las partículas virales que ingresan al tracto respiratorio, mientras que, según el tipo de superficie, puede permanecer durante 24 a 72 horas.

Los síntomas iniciales de COVID-19 se superponen con otros síndromes virales y comprenden fiebre, fatiga, cefaleas, tos, dificultad para respirar, diarrea y mialgias, pero puede provocar enfermedad grave, como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, el síndrome de enfermedad respiratoria aguda (SERA), la afectación de múltiples órganos y el shock. 

Las alteraciones en los análisis de laboratorio encontradas frecuentemente en pacientes con COVID-19 comprenden linfopenia, aumento de la enzima lactato deshidrogenasa y marcadores inflamatorios, como proteína C-reactiva, dímero D, ferritina e interleuquina-6. Estos últimos se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y un perfil procoagulante. 

Las anomalías hemostáticas compatibles con COVID-19 comprenden trombocitopenia leve y el aumento de los niveles de dímero D, que se asocian con mayor riesgo de requerir ventilación mecánica, ingreso en la unidad de cuidados intensivos o muerte. La gravedad de la enfermedad se asoció con la prolongación del tiempo de protrombina, el índice internacional normatizado (IIN) y el tiempo de trombina y, de manera variable, con una tendencia hacia el acortamiento del tiempo parcial de tromboplastina activado. Estos cambios hemostáticos indican algunas formas de coagulopatía que pueden predisponer a eventos trombóticos. Sin embargo, se desconoce si estos cambios hemostáticos son un efecto específico de SARS-CoV-2 o la consecuencia de una tormenta de citoquinas que precipita la aparición del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, como se observa con otras enfermedades virales.

Aún se desconoce si los cambios hemostáticos en la COVID-19 se relacionan con disfunción hepática o si los anticuerpos antifosfolípidos cumplen un papel principal en la fisiopatología de la trombosis asociada con COVID-19.

COVID-19, marcadores de lesión miocárdica y enfermedad trombótica

En diversos estudios se halló que el aumento en los niveles de troponina se asoció con resultados clínicos desfavorables en pacientes con COVID-19. Los diagnósticos diferenciales del aumento de los niveles de troponina en la COVID-19 son múltiples tales, como lesión miocárdica inespecífica, alteración en la función renal, miocarditis, embolismo pulmonar (EP) e infartos de miocardio tipo I y II.

Terapias en investigación para COVID-19 y consideraciones para la enfermedad trombótica

En el tratamiento de la COVID-19 se están probando diversos fármacos, especialmente en la enfermedad grave. Algunos de estos medicamentos presentan interacciones de importancia clínica con los agentes antiplaquetarios o anticoagulantes, como el bevacizumab, el fingolimod y la hidroxicloroquina.

Tratamientos en investigación en COVID-19 y agentes antiplaquetarios y anticoagulantes

Diversos fármacos evaluados para el tratamiento de la COVID-19 pueden tener interacciones con agentes antiplaquetarios como lopinavir/ritonavir y remdesivir, administrados por vía oral. La combinación de lopinavir/ritonavir también tiene el potencial de influir sobre la elección y la dosificación de diversos anticoagulantes.

No se documentaron interacciones farmacológicas graves entre las terapias en investigación para COVID-19 y los anticoagulantes para administración parenteral.

COVID-19 y tromboembolismo venoso

Estratificación de riesgo y profilaxis hospitalaria

De forma similar a otros pacientes internados por enfermedades agudas, en los pacientes hospitalizados por COVID-19 debe realizarse la estratificación de riesgo de tromboembolismo venosos (TEV).Al respecto, los pacientes internados por COVID-19 e insuficiencia respiratoria o comorbilidades (cáncer activo o insuficiencia cardíaca), aquellos postrados en cama y los que requieren cuidados intensivos deben recibir profilaxis farmacológica para el TEV, a menos que existan contraindicaciones. La elección de los fármacos y las dosis deben basarse en las recomendaciones de las normas disponibles. La Organización Mundial de la Salud recomienda el tratamiento diario con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) o heparina no fraccionada subcutánea (HnF) dos veces al día como profilaxis. Si la profilaxis farmacológica está contraindicada, debe considerarse la profilaxis mecánica del TEV (compresión neumática intermitente) en pacientes inmovilizados. El régimen de dosificación con HBPM una vez al día ofrece ventajas sobre la HnF para reducir el uso de equipo de protección personal y la exposición de los trabajadores de la salud.

El riesgo de TEV aumenta durante el embarazo y el posparto. Si bien los datos son limitados, las embarazadas internadas por COVID-19 tienen mayor riesgo de TEV. En estos casos, se recomienda evaluar el riesgo de TEV y considerar la tromboprofilaxis farmacológica, especialmente si hay otros factores de riesgo de TEV.

Profilaxis de TEV extendida (después del alta)

Después del alta hospitalaria por enfermedades agudas, la profilaxis extendida con HBPM o anticoagulantes orales directos (AOD) pueden reducir el riesgo de TEV, pero aumentar los eventos hemorrágicos. Si bien no existen datos específicos para COVID-19, se recomienda utilizar una estratificación individualizada del riesgo para trombosis y riesgo hemorrágico, seguida de la consideración de profilaxis extendida (por hasta 45 días) para pacientes con riesgo elevado de TEV (movilidad reducida, comorbilidades, como cáncer activo, y aumento en más de 2 veces en los niveles del dímero D) y bajo riesgo de sangrado. El papel de la tromboprofilaxis en pacientes en cuarentena por COVID-19 leve, pero con comorbilidades graves, o para aquellos sin COVID-19, pero que redujeron su actividad debido a la cuarentena, es incierto. En estos pacientes se debe recomendar que se mantengan activos en casa. En ausencia de datos de alta calidad, la profilaxis farmacológica debe reservarse para los pacientes con mayor riesgo, como aquellos con movilidad limitada y antecedentes de TEV previo o cáncer activo.

Diagnóstico de TEV en pacientes con COVID-19

Los niveles elevados de dímero D son un hallazgo común en pacientes con COVID-19 y, actualmente, en ausencia de manifestaciones clínicas, no se justifican las evaluaciones de rutina para la detección de TEV agudo. Debe presumirse el diagnóstico de TEV en caso de síntomas característicos de trombosis venosa profunda (TVP), hipoxemia desproporcionada con respecto a la enfermedad respiratoria o disfunción aguda del ventrículo derecho sin explicación.

En los pacientes con COVID-19, el diagnóstico se torna dificultoso debido a que no es posible realizar los estudios por imágenes utilizados habitualmente para diagnosticar TVP o EP, debido al riesgo de contagio de la infección a otros pacientes o a los trabajadores de la salud y, potencialmente, por la inestabilidad del paciente. Además, es difícil realizar estudios por imágenes en los pacientes con SERA grave que requieren posición prona. No es posible detectar EP debido a la enfermedad grave y la posición prona, que también dificulta la realización de ecografía de miembros inferiores. En este contexto, el deterioro de la función ventricular derecha puede ser un hallazgo crítico, que justifique las investigaciones diagnósticas y la terapia del EP.

Papel de la anticoagulación terapéutica empírica sin diagnóstico de TEV

Algunos médicos utilizan dosis intermedias o terapéuticas de anticoagulantes por vía parenteral de rutina, como profilaxis, en los pacientes con COVID-19, a fin de evitar la trombosis microvascular, aunque los datos disponibles son escasos. Se desconoce la dosis óptima en pacientes con COVID-19 grave. La mayoría de los miembros del panel del presente estudio consideran la anticoagulación como profilaxis, aunque una minoría establece la utilización de dosis intermedias o terapéuticas.

TEV

Pocos estudios publicados describieron la aparición de TEV en pacientes con COVID-19. Aún se desconoce si en pacientes con COVID-19 grave el TEV se ha subdiagnosticado. En pacientes con COVID-19, el SERA es, per se, una etiología potencial para la vasoconstricción pulmonar hipóxica, la hipertensión pulmonar y la insuficiencia ventricular derecha. La aparición de EP puede ser irrecuperable.

Terapia clínica para el TEV

La anticoagulación terapéutica es la base del tratamiento del TEV. La selección del agente requiere considerar las comorbilidades, como la insuficiencia renal o hepática, la trombocitopenia y la función del tracto gastrointestinal; no obstante, es posible que haya modificaciones durante la internación hasta el momento del alta. En muchos pacientes internados con TEV se prefiere la anticoagulación por vía parenteral con HnF, por ejemplo, ya que puede interrumpirse temporalmente. No se describieron interacciones farmacológicas con las terapias en investigación para COVID-19. Para los pacientes en condiciones de alta se prefieren los AOD o la HBPM para limitar el contacto con los servicios de atención médica, requerido para el control del IIN para los antagonistas de la vitamina K.

COVID-19 y terapias intervencionistas para el TEV

El uso de terapias dirigidas por catéter durante la pandemia actual por COVID-19 debe limitarse a las situaciones graves y evitarse el uso indiscriminado de los filtros en la vena cava inferior. Puede considerarse la colocación de un filtro en la vena cava inferior en el EP recurrente a pesar de la anticoagulación óptima o el TEV clínicamente grave en el contexto de contraindicaciones absolutas para la anticoagulación. Después de la colocación del filtro en la vena cava inferior se reanuda la anticoagulación lo antes posible, con dosis crecientes gradualmente y vigilancia estrecha de la aparición de sangrado. Con respecto a las estrategias de reperfusión para el EP agudo, deben seguirse las recomendaciones actuales. La figura 1 muestra un algoritmo para los tratamientos basados en el riesgo de TEV y la gravedad de la COVID-19.

La mayoría de los pacientes con TVP aguda sintomática, pueden tratarse en su hogar con anticoagulación. Pocos pacientes pueden requerir técnicas endovasculares agudas (fibrinólisis local o embolectomía) como aquellos con flegmasia o síntomas refractarios.

Recomendaciones consensuadas sobre la terapia antitrombótica durante la pandemia por COVID-19

 En la tabla 1 se presenta un resumen de las recomendaciones.

Conclusión

La COVID-19 puede predisponer a trombosis arterial y venosa. Las series iniciales indican la aparición frecuente de enfermedad tromboembólica venosa en los pacientes con COVID-19 grave. La estrategia preventiva óptima requiere más investigación. Deben considerarse las interacciones farmacológicas entre los agentes antiplaquetarios y anticoagulantes con las terapias en investigación para la COVID-19. Por último, debe utilizarse la tecnología disponible de manera óptima para atender a los pacientes sin COVID-19 que presentan enfermedad trombótica durante la pandemia.