Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés), causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés), se asocia con una morbilidad y mortalidad considerable. La hidroxicloroquina y la azitromicina se han utilizado para tratar pacientes con COVID-19. Sin embargo, la evidencia sobre la seguridad y la eficacia de estas terapias es limitada. Estudios previos no habrían demostrado ningún beneficio de la hidroxicloroquina ni para la profilaxis posterior a la exposición ni para el tratamiento del COVID-19.

El objetivo del presente estudio fue analizar la eficacia y seguridad de la hidroxicloroquina, sola o en combinación con azitromicina, para mejorar el estado clínico a los 15 días en pacientes hospitalizados con COVID-19 leve a moderado.

Métodos

El presente fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto, de 3 grupos, controlado que incluyó pacientes mayores de edad hospitalizados con COVID-19 sospechado o confirmado que no recibían oxígeno suplementario o recibían un máximo de 4 litros por minuto de oxígeno suplementario. Los participantes fueron asignados de manera aleatoria en una proporción 1: 1: 1 para recibir atención estándar, atención estándar más 400 mg de hidroxicloroquina 2 veces al día, o atención estándar más 400 mg de hidroxicloroquina 2 veces al día más 500 mg de azitromicina una vez al día durante 7 días. La aleatorización se estratificó de acuerdo con el uso o no de oxígeno suplementario en el momento de la aleatorización. La atención estándar para COVID-19 fue a discreción de los médicos tratantes. Se permitió el uso de glucocorticoides, otros inmunomoduladores, antibióticos y antivirales. La administración de hidroxicloroquina o cloroquina no estaba permitida en el grupo de control, y el uso de macrólidos no estaba permitido en el grupo de control o en el grupo de hidroxicloroquina sola. Los datos fueron recolectados de forma diaria, desde la aleatorización hasta el día 15. El resultado primario fue el estado clínico a los 15 días según lo evaluado con el uso de una escala ordinal de 7 niveles (puntaje más alto indicativo de peor estado clínico) en pacientes con COVID-19 confirmado por laboratorio. Los resultados secundarios incluyeron el estado clínico a los 7 días. La seguridad también fue evaluada. La población de eficacia incluyó pacientes con diagnóstico confirmado de COVID-19 que recibieron al menos una dosis del fármaco de prueba asignado. La población de seguridad incluyó pacientes de acuerdo con los medicamentos recibidos, independientemente del grupo de ensayo asignado o el resultado de la prueba de COVID-19. El resultado primario se analizó mediante regresión logística ordinal mixta. Todos los modelos fueron ajustados por edad y el uso de oxígeno suplementario al ingreso. También se realizaron análisis de sensibilidad. Los análisis estadísticos se realizaron con el software R.

Resultados

Entre el 29 de marzo de 2020 y 17 de mayo de 2020, 667 pacientes fueron aleatorizados, incluidos 504 pacientes con COVID-19 confirmado por laboratorio. Un total de 217 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir hidroxicloroquina más azitromicina, 221 para recibir hidroxicloroquina y 229 para recibir atención estándar (grupo de control). El seguimiento de 15 días se completo para 665 participantes. La mayoría de los pacientes (87.8%) fueron aleatorizados dentro de los 10 días posteriores al inicio de los síntomas. La media de edad de los pacientes fue de 50 años, y el 58% fueron varones. El 42% de los pacientes recibían oxígeno suplementario al inicio del estudio. Los pacientes sin un diagnóstico confirmado de COVID-19 tuvieron una mayor prevalencia de enfermedad obstructiva pulmonar crónica o tabaquismo, una menor prevalencia de diabetes y recibieron menos oxígeno suplementario que los pacientes que tenían un diagnóstico confirmado.

Entre los pacientes con COVID-19 confirmado, no se observó diferencias significativas entre los grupos en las probabilidades proporcionales de tener una puntuación más alta en la escala ordinal de siete puntos a los 15 días (hidroxicloroquina más azitromicina frente a control: odds ratio: 0.99; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.57 a 1.73; p: 1.00; hidroxicloroquina sola frente a control: odds ratio: 1.21; IC 95%: 0.69 a 2.11; p: 1.00; e hidroxicloroquina más azitromicina frente a  hidroxicloroquina sola: odds ratio: 0.82; IC 95%: 0.47 a 1.43; p: 1.00). Los análisis de sensibilidad demostraron resultados similares. No se observaron diferencias significativas en ninguno de los resultados secundarios. Un total de 18 pacientes fallecieron en el hospital durante el ensayo (5 pacientes asignados para recibir hidroxicloroquina más azitromicina, 7 en el grupo de hidroxicloroquina sola y 6 en el grupo control). No hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto a los resultados secundarios de complicaciones tromboembólicas o daño renal agudo dentro de los 15 días. Se informaron más eventos adversos en pacientes que recibieron hidroxicloroquina más azitromicina (39.3%) o hidroxicloroquina sola (33.7%) que en aquellos que recibieron azitromicina sola (18.0%) o ninguno de los fármacos del ensayo (22.6%). Se produjeron eventos adversos graves en 9 pacientes. La prolongación del intervalo QT corregido y la elevación de los niveles de enzimas hepáticas fueron más frecuentes en pacientes que recibieron hidroxicloroquina, sola o con azitromicina, que en aquellos que no recibieron ninguno de los agentes.

Conclusiones

Entre los pacientes hospitalizados con COVID-19 leve a moderado, el uso de hidroxicloroquina, sola o con azitromicina, no parecería mejorar el estado clínico a los 15 días en comparación con la atención estándar. La aparición de cualquier evento adverso, la elevación de los niveles de enzimas hepáticas y la prolongación del intervalo QT corregido serían más frecuentes en pacientes que recibieron hidroxicloroquina con azitromicina o hidroxicloroquina sola que en aquellos que no recibieron ninguno de los agentes.