Introducción

El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2) surgió en diciembre de 2019 y se propagó globalmente causando la pandemia actual de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés). La necesidad urgente de disponer de una vacuna eficaz generó una respuesta internacional y, en la actualidad, hay más de 120 candidatos en desarrollo. La vacuna en investigación mRNA-1273 está constituida por nanopartículas lipídicas encapsuladas de ARN mensajero modificado con nucleósido que codifica para la glucoproteína de la espiga (S) de SARS-CoV-2, estabilizado en su conformación previa a la fusión. La glucoproteína S interviene en el ingreso del virus a las células del organismo. El objetivo del presente ensayo clínico de fase I realizado en adultos sanos fue evaluar la seguridad y la capacidad inmunogénica de mRNA-1273; se comunican los resultados preliminares.

Participantes y métodos

El presente estudio de fase I, abierto, y de titulación de dosis se diseñó con el propósito de conocer la seguridad y la inmunogenicidad de mRNA-1273. El estudio se llevó a cabo con 45 adultos sanos de 18 a 55 años en quienes se administraron dos inyecciones de la vacuna, separadas por 28 días, en dosis de 25 µg, 100 µg y 250 µg (15 voluntarios en cada grupo). En los voluntarios no se efectuó rastreo de infección por SARS-CoV-2 por medio de serología ni reacción en la cadena de la polimerasa (PCR por su sigla en inglés) antes del reclutamiento. La vacuna fue creada por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases, en cooperación con el laboratorio Moderna.

La vacuna mRNA-1273 codifica para el antígeno S-2P e incluye la glucoproteínas de SARS-CoV-2 con un fijador transmembrana y un sitio intacto de fragmentación S1-S2. S-2P está estabilizado en su conformación previa a la fusión. La cápsula lipídica incluye 4 lípidos, con un cociente fijo de mRNA y lípidos.

La vacuna se administró en un volumen de 0.5 ml en el músculo deltoides, los días 1 y 29; las visitas de seguimiento tuvieron lugar 7 y 14 días después de cada aplicación, en los días 57, 119, 209 y 394. Durante los 7 días que siguieron a cada aplicación, los pacientes realizaron un registro de los síntomas locales y sistémicos, como también de la medicación utilizada para su alivio. Los eventos adversos se categorizaron según una escala estándar de toxicidad.

La presencia de anticuerpos contra S-2P y contra el dominio aislado de unión al receptor, localizado en la subunidad S1, se determinó por medio de enzimoinmunoensayo (ELISA). La síntesis de anticuerpos neutralizantes, en respuesta a la vacuna, se valoró con ensayo de neutralización de pseudovirión (pseudotyped lentivirus reporter single-round-of-infection neutralization assay [PsVNA]) y con ensayo de neutralización de reducción de placa (plaque-reduction neutralization testing [PRNT]), con SARS-CoV-2 vivo natural.

Para la comparación de las respuestas inmunológicas de los participantes con aquellas inducidas por SARS-CoV-2, se analizaron muestras de suero de 41 convalecientes. Las respuestas de linfocitos T contra la proteína de la espiga se valoraron con ensayo intracelular de fijación de citoquina.

Resultados

Luego de la primera vacunación se detectaron respuestas de anticuerpos más importantes en los sujetos vacunados con la dosis más alta (título promedio geométrico de anticuerpos [TPG] contra S-2P con ELISA en el día 29 de 40 227 en el grupo de 25-μg, de 109 209 en el grupo de 100 µg, y de 213 526 en el grupo de 250-μg).

Después de la segunda aplicación, los títulos aumentaron considerablemente (TPG en el día 57: 299 751, 782 719, y 1 192 154, respectivamente). Luego de la segunda dosis de vacuna, se comprobó actividad neutralizante en el suero con los dos métodos utilizados en el estudio; los valores en general fueron similares a los registrados en la mitad superior de la distribución de un panel de control de muestras de convalecientes.

Los eventos adversos referidos por más de la mitad de los participantes fueron la fatiga, los escalofríos, las cefaleas, las mialgias y el dolor en el sitio de la aplicación de la vacuna. Los efectos adversos sistémicos fueron más comunes luego de la segunda aplicación, y particularmente en los sujetos vacunados con la dosis más alta. Tres sujetos (21%) del grupo de dosis de 250 µg refirieron uno o más efectos adversos.

Conclusión

En el presente ensayo clínico de fase I se comunican los resultados preliminares obtenidos con la vacuna contra SARS-CoV-2 de ARN mensajero modificado - mRNA-1273- que codifica para la proteína tetramérica de la espiga, estabilizada en la conformación previa a la fusión, S-2P. La experiencia previa con la plataforma de ARN mensajero para otras vacunas candidatas y la producción rápida permitieron crear una vacuna en un tiempo récord, de sólo 2 meses. El proceso de la creación de la vacuna comenzó el 10 de enero de 2020 cuando se reconoció el genoma completo del virus. Los primeros voluntarios fueron vacunados 66 días después de ese momento.

Los excelentes resultados observados seguramente obedecen a su diseño innovador para el antígeno, en combinación con un sistema lipídico de liberación de nanopartículas y la utilización de nucleótidos modificados que evitan la activación intracelular precoz de genes asociados con interferones. Las vacunas con esta composición se asocian con expresión proteica prolongada, inducción de linfocitos T colaboradores (helper) foliculares específicos para el antígeno y activación de los centros germinales de linfocitos B.

Los resultados obtenidos avalan fuertemente el avance de la investigación con la vacuna mRNA-1273 hacia ensayos clínicos en fase más avanzada. Entre las tres dosis evaluadas, la dosis de 100 µg se asoció con importante respuesta de anticuerpos neutralizantes, con respuesta de linfocitos T CD4 positivos colaboradores Th1 y con un perfil de inmunogenicidad más favorable, en comparación con la dosis más alta. Una investigación en fase II con 600 voluntarios está actualmente en marcha; en la misma se evalúan dos dosis (50 y 100 µg), y se anticipa un amplio estudio de eficacia de fase III con la dosis de 100 µg.