Introducción

A partir de diciembre de 2019, surgió en Wuhan, China, una neumonía asociada con el síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2 (SARS-CoV-2, por su sigla en inglés), denominada enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

Actualmente, no hay agentes antivirales específicos aprobados contra el virus y se siguen evaluando fármacos como el remdesivir y el lopinavir/ritonavir. También se han utilizado corticosteroides para el tratamiento de la lesión pulmonar producida por COVID-19; sin embargo, su uso es controvertido, debido al retraso en la eliminación de la infección viral y a las complicaciones asociadas.

Durante más de un siglo se ha aplicado la terapia con plasma convaleciente (PC), una inmunoterapia adaptativa clásica, para la prevención y el tratamiento de muchas enfermedades infecciosas. En las últimas dos décadas, la terapia con PC se utilizó con éxito en el tratamiento del SARS, el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) y la pandemia de H1N1 de 2009, con eficacia y seguridad satisfactorias. Sin embargo, no mostró mejorar la supervivencia al utilizarse en pacientes infectados por el virus Ébola, probablemente debido a la ausencia de datos de titulación de anticuerpos neutralizantes para el análisis estratificado.

Dado que las características virológicas y clínicas comparten similitudes entre el SARS, el MERS y COVID-19, la terapia con PC podría ser una opción de tratamiento. Los pacientes que se han recuperado de COVID-19 con un título de anticuerpos altamente neutralizante pueden ser donantes de PC. Sin embargo, el beneficio clínico potencial, y el riesgo de productos sanguíneos convalecientes en COVID-19 siguen siendo inciertos.

Metodología

Los investigadores realizaron un estudio piloto prospectivo en tres hospitales, para explorar la viabilidad del tratamiento con PC en 10 pacientes graves (6 hombres y 4 mujeres), confirmados por la prueba de ARN viral y con una media de edad de 52.5 años. A cada uno se le efectuó una transfusión de 200 ml de PC derivado de donantes recuperados con títulos de anticuerpos neutralizantes superiores a 1:640. El tratamiento fue adicional a la atención de soporte y a los fármacos antivirales. El criterio de valoración primario fue la seguridad de la transfusión de PC. Los criterios de valoración secundarios fueron la mejoría de los síntomas clínicos y los parámetros de laboratorio dentro de los 3 días posteriores a la transfusión de PC. La mediana del tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta la transfusión de PC fue de 16.5 días.

Nueve de los pacientes recibieron tratamiento con arbidol como monoterapia o en combinación con remdesivir, ribavirina o peramivir, mientras que un único sujeto recibió monoterapia con rivabirina. Seis pacientes recibieron tratamiento intravenoso con metilprednisolona. En la tomografía computarizada (TC), todos los pacientes presentaron opacidad bilateral en vidrio esmerilado o consolidación del parénquima pulmonar con distribución predominantemente subpleural y broncovascular.

Resultados

Los síntomas clínicos (fiebre, tos, dificultad para respirar, precordalgia) mejoraron significativamente, junto con el aumento de la saturación de oxihemoglobina, en 3 días.

Antes del tratamiento con PC, tres pacientes requirieron ventilación mecánica, tres recibieron oxigenación por cánula nasal de alto flujo, y dos, oxigenación convencional por cánula nasal de bajo flujo. Después del tratamiento con PC, dos pacientes fueron pasados de la ventilación mecánica a la cánula nasal de alto flujo, y en un individuo se interrumpió la cánula nasal de alto flujo. Además, en un paciente tratado con oxigenación por cánula nasal convencional, la oxigenación continua se cambió a oxigenación intermitente.

Los exámenes radiológicos mostraron diversos grados de absorción de las lesiones pulmonares en 7 días. Varios parámetros tendieron a mejorar en comparación con la pretransfusión, incluido el aumento del recuento de linfocitos (0.65 × 10⁹/l frente a 0.76 × 10⁹/l) y la disminución de la proteína C-reactiva (55.98 mg/l frente a 18.13 mg/l). También disminuyeron las enzimas hepáticas, a excepción de la bilirrubina total.

Se encontró un aumento de SaO₂ (mediana: 93.00% frente a 96.00%), lo que podría indicar una recuperación de la función pulmonar. Esta relación temporal fue notable a pesar de la provisión de atención de apoyo máximo y agentes antivirales.

Los títulos de anticuerpos neutralizantes se determinaron antes de la transfusión de PC y después de esta en todos los pacientes excepto uno. En cinco pacientes aumentaron hasta 1:640, y en cuatro enfermos permanecieron al mismo nivel alto (1:640) después de la transfusión de PC. El ARN SARS-CoV-2, analizado por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa, fue positivo en siete pacientes y negativo en tres casos antes de la transfusión de PC. Es de destacar que la carga viral fue indetectable después de la transfusión en siete pacientes que tenían viremia previa. Estos resultados apoyan un efecto neutralizante de la PC sobre el suero SARS-CoV-2 después de la transfusión de PC. No se observaron efectos adversos graves.

Discusión

El presente estudio exploró la viabilidad de la terapia de PC en COVID-19. Todos los pacientes lograron cumplir los criterios de valoración primarios y secundarios. Una dosis de transfusión de PC de 200 ml fue bien tolerada, mientras que los síntomas clínicos mejoraron significativamente con el aumento de la saturación de oxihemoglobina en 3 días, acompañado de una rápida neutralización de la viremia. La neumonía grave causada por el coronavirus humano se caracteriza por rápida replicación viral, infiltración masiva de células inflamatorias y citoquinas proinflamatorias elevadas o, incluso, una tormenta de citoquinas en los alvéolos de los pulmones, lo que provoca lesión pulmonar aguda y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).

Todos los pacientes investigados alcanzaron la negatividad del ARN del SARS-CoV-2 en suero después de la transfusión de PC, acompañada de un aumento de la saturación de oxígeno y los recuentos de linfocitos, y la mejora de la función hepática y la PCR. Los resultados sugieren que la inflamación y la reacción exagerada del sistema inmunitario mejoraron por los anticuerpos contenidos en la PC.

El primer factor clave asociado con la terapia de PC es el título de anticuerpos neutralizantes. El segundo factor clave vinculado con la eficacia es el momento en que se instaura el tratamiento. Se observó mejor resultado del tratamiento entre los pacientes con SARS que recibieron PC antes de 14 días posteriores a la infección (58.3% vs. 15.6%; p < 0.01), los que destaca la importancia de la terapia de rescate oportuna.

Conclusión

Este estudio mostró que una dosis (200 ml) de PC fue bien tolerada y de bajo riesgo, y podría aumentar o mantener significativamente los anticuerpos neutralizantes a un nivel alto, lo que lleva a la desaparición de la viremia en 7 días. Mientras tanto, los síntomas clínicos y los criterios paraclínicos mejoraron rápidamente en 3 días. El examen radiológico mostró diversos grados de absorción de las lesiones pulmonares en 7 días. La dosis óptima y el momento de aplicación, así como el beneficio clínico de la terapia de PC, necesitan más investigación en ensayos más grandes, aleatorizados y bien controlados.