Introducción y objetivos

A partir de diciembre de 2019, un nuevo coronavirus, designado SARS-CoV-2, ha causado un brote internacional de una enfermedad respiratoria, que ha sido denominada enfermedad por SARS-CoV-2 o COVID-19. El espectro de gravedad de la COVID-19 abarca cuadros leves, enfermedad respiratoria moderada autolimitada, y cuadros graves con neumonía progresiva, insuficiencia múltiple de órganos y muerte.

No existen hasta la fecha agentes terapéuticos específicos para la COVID-19. El lopinavir, un inhibidor de las proteasas aspárticas utilizado contra el virus HIV, mostró actividad contra el SARS-CoV, el virus productor del síndrome respiratorio agudo grave (SARS) en humanos. La combinación de lopinavir con ritonavir aumenta la vida media del primero. Datos obtenidos de estudios no aleatorizados, con controles históricos, realizados durante la epidemia de SARS, mostraron reducción de la morbimortalidad y reducción de la carga viral con la administración de lopinavir. El lopinavir demostró también actividad contra el coronavirus productor del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV). Ninguno de los estudios, sin embargo, ha proporcionado una evidencia clara de la efectividad, por lo que actualmente se continúa con la realización de nuevos estudios con lopinavir/ritonavir, en general en asociación con otros agentes.

El objetivo de los autores fue evaluar la efectividad y la seguridad del lopinavir/ritonavir oral en pacientes adultos internados con COVID-19, para lo que realizaron un estudio aleatorizado, controlado y no enmascarado, el estudio LOTUS China (Lopinavir Trial for Suppression of SARS-Cov-2 in China).

Pacientes y métodos

Fueron considerados elegibles los pacientes mayores de 18 años con presencia de SARS-CoV-2 en secreciones respiratorias, detectada en un laboratorio autorizado mediante la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa (RT-PCR).

Se incluyeron pacientes de ambos sexos, con neumonía confirmada por estudios de imágenes y con SpO2 ≤ 94% con aire ambiente, o con una relación PaO2/FiO2 ≤ 300. Los criterios de exclusión del estudio comprendieron embarazo, lactancia, recomendación del médico de cabecera de no participar en el estudio, hipersensibilidad a los fármacos estudiados, hepatopatía grave, uso de medicamentos incompatibles con lopinavir/ritonavir, e infección por HIV. El estudio fue aprobado por el comité institucional de revisión, y los pacientes firmaron un consentimiento informado.

Se trató de un estudio no enmascarado y aleatorizado (relación 1:1), realizado entre enero y febrero de 2020, en un hospital de Wuhan, en China. Los pacientes fueron asignados para recibir tratamiento estándar más lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg oral, 2 veces por día), o solo tratamiento estándar, por 14 días. El tratamiento estándar incluyó oxígeno, ventilación no invasiva, ventilación invasiva, antibióticos, diálisis renal y ECMO, según correspondiera. La aleatorización se hizo sobre grupos estratificados por la gravedad de la insuficiencia respiratoria, según el método de administración de oxígeno en el momento de la incorporación al estudio: sin oxígeno, cánula nasal o máscara, alto flujo de oxígeno, ventilación no invasiva, ventilación invasiva, ECMO.

Los pacientes fueron evaluados diariamente por personal entrenado, para categorizarlos en una escala ordinal de gravedad, y para registrar eventos adversos, desde el día 0 al día 28, al alta hospitalaria o al fallecimiento. Se obtuvieron hisopados orofaríngeos los días 1, 5, 10, 14, 21 y 28. Se utilizó RT-PCR cuantitativa en tiempo real para confirmar la presencia del SARS-CoV-2.

La variable principal de resultado fue el tiempo transcurrido hasta la mejoría clínica, definida como una mejoría de 2 puntos en una escala ordinal de 7 categorías, o como el alta hospitalaria. Otras variables de resultado fueron el estado clínico al día 7 y al día 14, la mortalidad al día 28, la duración de la asistencia respiratoria mecánica, la duración de la internación, y el tiempo transcurrido entre la iniciación del tratamiento y la muerte. Las variables virológicas incluyeron la proporción de pacientes con ARN viral detectable en un momento determinado de la internación, y la carga viral. Las variables de seguridad incluyeron los eventos adversos y la suspensión anticipada del tratamiento.

El tamaño muestral calculado para obtener una potencia del 80% para detectar una diferencia en la mejoría clínica entre los 2 grupos fue de 160 pacientes (nivel alfa = 0.05 en pruebas bilaterales). El análisis de efectividad se hizo por intención de tratar. El tiempo transcurrido hasta la mejoría clínica se expresó en una curva de Kaplan-Meier y se comparó con la prueba del orden logarítmico. Las variables continuas se expresan por medianas y rangos intercuartílicos (RIC). Los cocientes de riesgo instantáneos (HR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC95%) fueron calculados con el modelo de riesgos instantáneos proporcionales de Cox. Los análisis post hoc incluyeron análisis de subgrupos. Los resultados son expresados como estimaciones puntuales con sus IC95%, sin ajuste por multiplicidad.

Resultados

Un total de 199 pacientes ingresaron en la etapa de aleatorización; 99 pacientes fueron asignados al grupo lopinavir/ritonavir (L/R), y 100 pacientes a cuidados estándar (CS). De los 99 pacientes asignados a L/R, 94 (94.9%) recibieron efectivamente el tratamiento asignado. La mediana de edad fue de 58 años (RIC: 49 a 68 años). El 60.3% eran hombres. La mediana del tiempo transcurrido entre el comienzo de los síntomas y la aleatorización fue de 13 días (RIC: 11 a 16 días).

No se encontraron diferencias significativas entre los 2 grupos en lo referente a las características demográficas, a los valores iniciales de laboratorio ni al puntaje de gravedad. Durante el estudio, se administraron corticoides al 33.0% de los pacientes del grupo L/R frente al 35.7% del grupo CS.

Los pacientes del grupo L/R tuvieron tiempos similares a los del grupo CS hasta comenzar la mejoría clínica (mediana: 16.0 días frente a 16.0 días, HR = 1.31, IC95%: 0.95 a 1.85; p = 0.09). El tratamiento con L/R dentro de los 12 días de comenzados los síntomas de la COVID-19 (tratamiento temprano) no se asoció con menor tiempo hasta la mejoría clínica (HR = 1.25, IC95%: 0.77 a 2.05), como así tampoco el tratamiento tardío (HR = 1.30, IC95%: 0.84 a 1.99). Tampoco se observaron diferencias significativas entre los pacientes que empeoraron.

La mortalidad a los 28 días fue numéricamente inferior en el grupo L/R, tanto en el análisis por intención de tratar (19.2% frente a 25.0%; diferencia: −5.8 puntos porcentuales; IC95%: −17.3 a 5.7) como en el análisis por intención de tratar modificado (16.7% frente a 25.0%;

diferencia: −8.3 puntos porcentuales; IC95%: −19.6 a 3.0), aunque no se alcanzó significación estadística. Los pacientes del grupo L/R tuvieron menores tiempos de estadía en la unidad de cuidados intensivos con respecto al grupo CS (mediana: 6 días frente a 11 días; diferencia: -5 días; IC95%: -9 a 0), y menor tiempo ente la aleatorización y el alta hospitalaria (mediana: 12 días frente a 14 días; diferencia: 1 día; IC95%: 0 a 3). El porcentaje de pacientes con mejoría clínica al día 14 fue mayor en el grupo L/R  (45.5% frente a 30.0%; diferencia: 15.5 puntos porcentuales; IC95%: 2.2 a 28.8). No se hallaron diferencias significativas en otras variables (duración de la oxigenoterapia, duración de la internación, tiempo entre la aleatorización y la muerte).

Un total de 69 pacientes (35%) cuyas muestras de secreciones respiratorias fueron positivas con la prueba RT-PCR, tuvieron un resultado negativo en el hisopado faríngeo. La carga de ARN viral no fue diferente en el grupo L/R frente al grupo CS. El porcentaje de pacientes con ARN viral detectable fue similar en los pacientes del grupo L/R y los del grupo CS, en el día 5 (34.5% frente a 32.9%), en el día 10 (50.0% frente a 48.6%), en el día 14 (55.2% frente a 57.1%), en el día 21 (58.6% frente a 58.6%), y en el día 28 (60.3% frente a 58.6%).

Cuarenta y seis pacientes (48.4%) del grupo L/R y 49 pacientes (49.5%) del grupo CS reportaron eventos adversos. Los eventos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, dolor abdominal) fueron más frecuentes en el grupo L/R. Ocurrieron eventos adversos graves en 51 pacientes (19 en el grupo L/R; 32 en el grupo CS). Los 4 eventos adversos graves gastrointestinales se registraron en el grupo L/R.

Discusión y conclusiones

Los autores indican que este estudio aleatorizado halló que el tratamiento con lopinavir/ritonavir, agregado al tratamiento estándar, no se asoció con mejoría clínica o con reducción de la mortalidad en pacientes con COVID-19 gravemente enfermos, en comparación con el tratamiento estándar solo. En el análisis por intención de tratar modificado (con exclusión de 3 pacientes con muerte precoz), la diferencia entre los grupos con respecto al tiempo hasta el inicio de la mejoría favoreció ligeramente al grupo L/R (mediana: 15 días frente a 16 días). En el análisis post hoc de subgrupos, la diferencia de mortalidad se observó mayormente en los pacientes tratados dentro de los 12 días después del comienzo de los síntomas. Los autores hacen notar que la mortalidad global en este estudio fue 22.1%, sustancialmente mayor que la reportada inicialmente en pacientes internados con COVID-19 (11.0% a 14.5%), lo que refleja probablemente que este grupo estaba formado por pacientes gravemente enfermos.

Los autores manifiestan que la pregunta acerca de si el tratamiento con lopinavir/ritonavir es efectivo en la COVID-19 requiere ulteriores estudios, especialmente para determinar si la administración de los fármacos en un determinado estadio de la enfermedad puede modificar su curso posterior y reducir la tasa de complicaciones.

Un reporte reciente indica que la duración de la eliminación viral en pacientes con COVID-19 grave es de 20 días, y que puede prolongarse hasta 37 días. En el presente estudio no se halló que la adición de lopinavir/ritonavir redujera la carga viral o la duración de la detectabilidad viral, en comparación con el tratamiento estándar. El ARN del SARS-CoV-2 fue detectable en el 40.7% del grupo L/R a los 28 días del inicio del estudio, por lo que este resultado no demostró un efecto antiviral significativo del lopinavir/ritonavir. Los autores reconocen que el protocolo de recolección de muestras respiratorias pudo haber sido subóptimo, ya que las muestras se tomaron en forma intermitente (días 1, 5, 10, 14, 21, 28). Mencionan también que la dosis de los antivirales fue extrapolada de la utilizada en el MERS-CoV, y que podría ser diferente para la COVID-19. Alrededor del 14% de los pacientes del grupo L/R no pudieron completar el tratamiento, debido principalmente a eventos adversos gastrointestinales.

Los autores mencionan varias limitaciones del estudio: (1) falta de enmascaramiento; (2) el grupo L/R tuvo al inicio mayor carga viral en los hisopados faríngeos, lo que puede indicar una mayor replicación viral en estos pacientes; (3) la persistencia del ARN viral en el grupo L/R el día 14 y el día 28 no se pudo correlacionar con infectividad viral o con resistencia al lopinavir.

En conclusión, el tratamiento con lopinavir/ritonavir no aceleró significativamente la mejoría clínica, no redujo la mortalidad y no disminuyó la detección de ARN viral en hisopados faríngeos en un grupo de pacientes con COVID-19 grave, en comparación con el tratamiento estándar.