Introducción

La seguridad cardiovascular de los nuevos hipoglucemiantes orales es un aspecto decisivo en términos regulatorios, ya que la enfermedad cardiovascular representa la principal causa de mortalidad en los enfermos con diabetes tipo 2.

Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) son hipoglucemiantes asociados con reducción del peso corporal y riesgo bajo de hipoglucemia. Diversos estudios demostraron la seguridad cardiovascular de la lixisenatida y la exenatida; otros agentes de esta clase (por ejemplo, la semaglutida) se asociaron, incluso, con beneficios cardiovasculares. En el Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-Term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6), el tratamiento subcutáneo semanal con semaglutida se asoció con reducción del 26% del riesgo del criterio principal de valoración cardiovascular en comparación con el placebo. Los agonistas del receptor de GLP-1 se consideran una opción de segunda línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos.

Todos los agonistas del receptor GLP-1 actualmente aprobados se administran por vía subcutánea; para la semaglutida se dispone de un preparado para uso oral, lo cual podría favorecer su indicación temprana en los pacientes con diabetes tipo 2. Si bien el perfil de absorción difiere entre los preparados para uso subcutáneo y oral, las propiedades farmacocinéticas y los efectos de la semaglutida son similares, de manera independiente de la vía de administración.

El objetivo del estudio en fase 3a, aleatorizado y controlado con placebo (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment, PIONEER 6] fue descartar un exceso de riesgo cardiovascular en asociación con el uso de semaglutida oral en pacientes con diabetes tipo 2.

Pacientes y métodos

La investigación se llevó a cabo en 214 centros de 21 países en pacientes de 50 años o más, con enfermedad cardiovascular o enfermedad renal crónica, o en pacientes de 60 años o más sólo con factores de riesgo cardiovascular. Los participantes fueron asignados al azar al tratamiento con semaglutida oral una vez por día (dosis máxima de 14 mg diarios) o al placebo. Para la asignación a la terapia se tuvieron en cuenta las características clínicas de los pacientes. Los enfermos asignados al grupo activo debían ingerir la medicación en ayunas, con hasta 120 ml de agua y debían esperar 30 minutos como mínimo antes de ingerir sólidos, líquidos u otros fármacos. La dosis se incrementó de manera gradual con el objetivo de reducir la frecuencia de efectos adversos gastrointestinales. Los controles se efectuaron cada 6 a 7 semanas.

El criterio principal de valoración fue el tiempo que transcurrió entre la aleatorización al tratamiento y el primer evento cardiovascular mayor (ECVM): mortalidad de causa cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal y accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. Las combinaciones de otros ECVM, incluidas la angina de pecho inestable y la insuficiencia cardíaca que motivaron la internación, fueron criterios secundarios de valoración. Como variables de eficacia se consideraron los cambios en los niveles séricos de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y los lípidos y la modificación del peso corporal respecto de los valores de inicio.

Se analizaron los efectos adversos (EA), los EA graves, los EA que motivaron la interrupción prematura del estudio y ciertos EA de especial interés (retinopatía diabética y episodios de hipoglucemia grave). Los ECVM y otros eventos fueron adjudicados por un comité independiente.

El objetivo del estudio de no inferioridad fue descartar un exceso de riesgo cardiovascular del 80% en pacientes asignados a terapia oral con semaglutida, respecto del placebo (margen de no inferioridad de 1.8 para el límite superior del intervalo de confianza del 95% [IC 95%] en la estimación del hazard ratio [HR], en modelos proporcionales de Cox). El estudio se prolongó hasta que se produjeron 122 ECVM como mínimo.

Resultados

Entre enero y agosto de 2017 fueron reclutados 3183 pacientes, asignados a semaglutida oral (n: 1591) o al placebo (n: 1592). La mediana del seguimiento fue de 15.9 meses; alrededor del 75% de los pacientes permanecieron en el protocolo durante más de un año.

El 99.7% de los enfermos (n: 3172) completaron el estudio: 1347 sujetos (84.7%) asignados a la semaglutida oral y 1435 pacientes (90.1%) al grupo del placebo. Al final del período de estudio, el 82.1% de los enfermos del grupo activo (1106 de 1347) recibían la dosis máxima de semaglutida de 14 mg por día.

Las características basales fueron semejantes en los pacientes de los dos grupos; 68.4% eran varones y 84.7% tenían 50 años o más y enfermedad cardiovascular o enfermedad renal crónica. La duración promedio de la diabetes fue de 14.9 años, en tanto que los niveles basales de HbA1c fueron de 8.2%. El índice de filtrado glomerular estimado al inicio fue de 74 ml/min/1.73 m² en promedio.

Al inicio del estudio, 77.4%, 60.6%, 32.3% y 9.6% de los enfermos recibían tratamiento con metformina, insulina, sulfonilureas o inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa (SGLT2) respectivamente. El 93.9% de los enfermos usaban antihipertensivos, 85.2% estaban tratados con hipolipidémicos y 79.4% utilizaban antiagregantes plaquetarios o antitrombóticos.

El criterio principal de valoración ocurrió en 3.8% de los enfermos asignados a la semaglutida por vía oral y en 4.8% de los sujetos del grupo del placebo, de modo que se confirmó la no inferioridad de la semaglutida respecto del placebo. La diferencia estimada en el riesgo fue de 21% (HR = 0.79; IC 95%: 0.57 a 1.11; p < 0.001 para la no inferioridad, y p = 0.17 para la superioridad). El HR para el criterio ampliado de valoración fue semejante al del modelo principal, con una incidencia de 5.2% en el grupo activo y de 6.3% en el grupo de control (HR = 0.82; IC 95%: 0.61 a 1.10). El mismo patrón se observó al considerar el parámetro integrado por la mortalidad por cualquier causa, el IAM no mortal y el ACV no mortal (4.3% y 5.6% en el mismo orden; HR = 0.77; IC 95%: 0.56 a 1.05).

Al considerar los componentes individuales de valoración, los índices de mortalidad por causas cardiovasculares fueron de 0.9% en el grupo activo y de 1.9% en el grupo de control (HR = 0.49; IC 95%: 0.27 a 0.92), de IAM no mortal, de 2.3% y 1.9% en el mismo orden (HR = 1.18; IC 95%: 0.73 a 1.9), y de ACV no mortal, de 0.8% y 1%, respectivamente (HR = 0.74; IC 95%: 0.35 a 1.57). Los índices de mortalidad por cualquier causa fueron de 1.4% en el grupo de semaglutida oral, y de 2.8% en el grupo del placebo (HR = 0.51; IC 95%: 0.31 a 0.84). Se produjeron eventos de angina de pecho inestable que motivaron la internación en el 0.7% y 0.4% de los enfermos, en el mismo orden (HR = 1.56; IC 95%: 0.60 a 4.01). La frecuencia de insuficiencia cardíaca con necesidad de internación fue de 1.3% y 1.5% en los pacientes de los grupos activo y de control, respectivamente (HR = 0.86; IC 95%: 0.48 a 1.55).

Los niveles séricos de HbA1c disminuyeron significativamente más en los pacientes tratados con semaglutida que en los asignados al placebo; la misma tendencia se observó para el peso corporal, la presión arterial sistólica y los niveles séricos de colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos.

La frecuencia de EA graves fue de 18.9% en el grupo de semaglutida por vía oral y de 22.5% en el grupo del placebo. El 11.6% de los enfermos asignados a semaglutida, en comparación con el 6.5% de los sujetos del grupo del placebo, debieron interrumpir el protocolo de manera prematura por EA, sobre todo gastrointestinales (6.8% y 1.6%, respectivamente), principalmente náuseas (2.9% y 0.5%), vómitos (1.5% y 0.3%) y diarrea (1.4% y 0.4%, respectivamente). En su mayoría, estos EA no fueron graves. Los índices de abandono prematuro del estudio por EA graves fueron de 2.6% en el grupo activo y de 3% en el grupo de control.

Durante el estudio se registraron 68 muertes (23 de 1591 pacientes tratados con semaglutida y 45 de 1592 sujetos asignados al placebo) que obedecieron, por lo general, a causas cardiovasculares. Los porcentajes de EA relacionados con retinopatía diabética, en su mayoría retinopatía no proliferativa, fueron de 7.1% en el grupo de semaglutida y de 6.3% en el grupo del placebo; en el 75.7% de estos enfermos no fueron necesarios nuevos tratamientos. Los índices de hipoglucemia grave fueron de 1.4% en el grupo activo y de 0.8% en el grupo de control. No se observaron EA inesperados. Un paciente del grupo activo y 3 de los asignados al placebo presentaron pancreatitis aguda. Se confirmaron tumores malignos en el 2.6% y 3% de los enfermos, respectivamente.

Discusión

Los resultados del presente estudio de no inferioridad confirman la seguridad cardiovascular del tratamiento oral con semaglutida respecto del placebo. Diversos estudios previos con otros agentes de la misma clase tampoco refirieron un exceso de riesgo cardiovascular. Los hallazgos fueron, en general, similares para todos los ECVM que integraron el criterio principal y los criterios secundarios de valoración. Por lo tanto, la semaglutida por vía oral se asocia con la misma seguridad que la semaglutida por vía subcutánea.

La semaglutida oral disminuyó la concentración de HbA1c y el peso corporal, como se refirió en el estudio de eficacia y seguridad PIONEER y en el ensayo SUSTAIN-6 con semaglutida por vía subcutánea.

El tratamiento con semaglutida por vía oral no se asoció con EA inesperados; un porcentaje más alto de enfermos tratados con semaglutida debieron interrumpir el protocolo de manera prematura por EA gastrointestinales, como ocurre con otros agentes de la misma clase de fármacos.

En el SUSTAIN-6, respecto del placebo, el tratamiento con semaglutida por vía subcutánea se asoció con un riesgo más alto de retinopatía diabética, motivo por el cual para el presente estudio se excluyeron los enfermos que presentaban retinopatía proliferativa o maculopatía al inicio del estudio. En el presente ensayo, la mayoría de casos fueron de retinopatía no proliferativa y no se requirieron tratamientos adicionales.

En conclusión, los resultados del presente estudio confirman la no inferioridad de la semaglutida por vía oral respecto del placebo en cuanto al riesgo de eventos cardiovasculares. Los EA gastrointestinales fueron los que motivaron la interrupción prematura del estudio con mayor frecuencia.