Introducción y objetivos

La resistencia a la insulina (RI) es un factor común de la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), del síndrome metabólico y de varios trastornos vinculados con la obesidad. Esta vía fisiopatológica común se relaciona también con la enfermedad cardiovascular.

Los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-2) son antihipertensivos que actúan principalmente por bloqueo del receptor específico de la angiotensina II, lo que evita que esta ejerza su acción. Recientemente se ha descubierto que los ARA-2 reducen la aparición de DBT2. El telmisartán, un ARA-2, ha demostrado en estudios con animales que puede normalizar la glucemia, regular el metabolismo lipídico y mejorar la RI. Sin embargo, no está aún definitivamente comprobado en seres humanos si el telmisartán es eficaz para modificar los trastornos metabólicos en pacientes hipertensos con enfermedades asociadas con la RI, en el rango de las dosis antihipertensivas habitualmente utilizadas.

El objetivo del presente estudio fue realizar una revisión sistemática y un metanálisis para determinar si el telmisartán en pacientes hipertensos tenía un efecto superior sobre la regulación de la RI, en comparación con otros ARA-2.

Métodos

Se realizó una búsqueda sistemática hasta abril de 2017 en las bases de datos PubMed, Embase, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wang Fang y Chinese Biomedical Literature Database (CBMD). Se identificaron estudios controlados y aleatorizados (ECA) que compararan el uso de telmisartán con otros ARA-2 en pacientes hipertensos con diabetes, con tolerancia alterada a la glucosa, con obesidad o con síndrome metabólico, en cualquier combinación. Se excluyeron los estudios con cruzamiento de tratamientos, con insuficiencia de criterios diagnósticos, que hubieran sido publicados en forma repetida, sin información completa y aquellos considerados de baja calidad.

La búsqueda bibliográfica fue realizada en forma independiente por dos de los investigadores, y todas las discrepancias fueron resueltas por un tercer investigador. Los datos extraídos de los estudios incorporados incluyeron información general de la investigación, características de la población estudiada, medidas de intervención y criterios de valoración. Se incluyó también el índice HOMA-IR (HOmeostasis Model Assessment of Insulin Resistance).

La evaluación de la calidad se realizó con la herramienta de evaluación del riesgo de sesgos de Cochrane. Se evaluó el método de aleatorización, el enmascaramiento, la presencia de datos incompletos, el informe de resultados selectivos y otros posibles sesgos. El resultado de la evaluación de los riesgos de sesgos fue dividido en 3 categorías: grado A (baja probabilidad), grado B (moderada probabilidad) y grado C (alta probabilidad).

Los datos fueron expresados como medias ± desviaciones estándar (DE) y las magnitudes de los efectos se informaron con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%). La heterogeneidad entre los estudios se evaluó con la prueba de chi al cuadrado. Si se hallaba un valor de p > 0.1 o un estadístico I² < 50% se utilizaba para el análisis un modelo de efecto fijo. Si el valor de p era menor de 0.1 o el estadístico I² era mayor del 50%, entonces se utilizaba un modelo de efectos aleatorios para el análisis. Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados, y se estimó el riesgo de sesgos de publicación.

Resultados

La revisión sistemática identificó inicialmente un total de 909 estudios de la bibliografía. Luego de las exclusiones predeterminadas, 21 ECA con un total de 1679 pacientes fueron incluidos en el análisis. Los estudios incluidos proveían información sobre las características basales de los grupos de pacientes, sobre las dosis recibidas de fármacos y sobre la duración del seguimiento. Los estudios informaban también los cambios en la presión arterial (sistólica y diastólica), la glucemia en ayunas, la concentración de insulina en ayunas y el índice HOMA-IR, antes del tratamiento y después de este.

Todos los ECA incluidos eran aleatorizados, si bien el método de aleatorización fue variable, e incluyó la aleatorización computarizada (8 estudios), la aleatorización por sobre (2 trabajos) y la tabla de números aleatorios (3 ensayos). Cinco estudios (considerados de baja calidad) informaron los pacientes que abandonaron el seguimiento o que se retiraron del protocolo. En los grupos control, los pacientes recibieron un ARA-2 diferente del telmisartán (azilsartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, losartán, olmesartán o valsartán).

La diferencia del efecto hipotensor en el grupo que recibió telmisartán y en los grupos que recibieron otros ARA-2 no fue significativa (media de la diferencia: -0.73, IC 95%: -1.53 a 0.07). El telmisartán fue superior a otros ARA-2 en la reducción de la presión arterial diastólica (media: -1.46, IC 95%: -2.10 a -0.82) y en la reducción de la glucemia en ayunas (media: -0.32, IC 95%: -0.57 a -0.07).

Los cambios en la concentración de insulina preprandial fueron comunicados en 19 estudios, que incluyeron 1597 pacientes. El metanálisis mostró que el telmisartán fue superior a otros ARA-2 para reducir la concentración de insulina preprandial (media: -1.01, IC 95%: -1.63 a -0.39). Los cambios en el índice HOMA-IR fueron detallados en los 21 estudios. El telmisartán fue superior a los otros ARA-2 en la disminución del índice HOMA-IR (media: -0.23, IC 95%: -0.40 a -0.06).

La heterogeneidad entre los estudios fue alta (I² = 61%). El análisis de sensibilidad no mostró un efecto sustancial con la eliminación sucesiva de cada uno de los estudios. Se realizó también un metanálisis de subgrupos, para el que los trabajos fueron divididos según la procedencia (Europa o Asia). En las investigaciones europeas el telmisartán fue superior a otros ARA-2 para mejorar la RI (media: -1.08, IC 95%: -1.60 a -0.57), mientras que en los estudios asiáticos la diferencia no fue estadísticamente significativa (media: -0.33, IC 95%: -0.72 a 0.07). El análisis de los diagramas en embudo mostró que la distribución de los estudios era relativamente simétrica, pero que existía sesgo de publicación.

Discusión y conclusiones

Los resultados de este metanálisis indican que el telmisartán reduce la glucemia en ayunas, la concentración de insulina plasmática preprandial y el índice HOMA-IR en pacientes hipertensos con trastornos relacionados con la RI. Las diferencias fueron estadísticamente significativas en comparación con otros ARA-2. Entre los ARA-2, el telmisartán se diferencia por poseer acciones antagonistas sobre los receptores tipo 1 de la angiotensina II, que puede activar el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), un factor de transcripción activado por el ligando que pertenece a la superfamilia de los receptores hormonales nucleares y que interviene en la regulación génica de múltiples procesos metabólicos.

El factor PPAR tiene 3 subtipos (alfa, beta/delta y gamma). La investigación básica ha mostrado que el telmisartán activa simultáneamente los 3 subtipos del factor PPAR y que, a través de ellos, puede regular el peso corporal, la homeostasis de la glucosa, el metabolismo lipídico y la sensibilidad a la insulina. Los estudios de investigación han mostrado también que el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está íntimamente asociado con la RI, por lo que el bloqueo del SRAA puede reducir el riesgo de que se presente DBT2. Además de bloquear el SRAA, el telmisartán puede mejorar la RI y reducir la concentración de insulina circulante. Se especula, por lo tanto, que el telmisartán es superior a otros ARA-2 para reducir y para retrasar la aparición de DBT2 en pacientes con hipertensión arterial y con RI, lo que tiene repercusiones para las estrategias terapéuticas.

El análisis de sensibilidad realizado en este estudio mostró que, independientemente de la heterogeneidad, ninguno de los 21 estudios incluidos tenía el peso suficiente como para modificar los resultados, cuando estos se analizaron sin los datos aportados por cada estudio individual. Los autores manifiestan que la heterogeneidad presente se debió en gran parte a los métodos de enmascaramiento utilizados, a la diferente extensión de los períodos de seguimiento y a diferencias regionales, según el sitio de procedencia del estudio. El análisis de subgrupos indicó que el beneficio del telmisartán frente al de otros ARA-2 era mayor en las poblaciones europeas, y que este beneficio existía en los ensayos sobre poblaciones asiáticas, aunque no alcanzaba significación estadística. Los autores expresan que este hallazgo debe ser objeto de nuevos estudios que aporten un nivel de evidencia más alto.

Los investigadores reconocen algunas limitaciones de su investigación: los ECA incluidos pueden no representar las condiciones existentes en la práctica clínica; varios estudios podrían tener una validez cuestionable, debido al pequeño tamaño muestral, a las dosis utilizadas y al tiempo variable de seguimiento; muchos trabajos no mencionaban los métodos de aleatorización y de enmascaramiento; la expresión estadística de los datos aportados por diferentes estudios fue heterogénea, lo que dificultó su incorporación a un análisis combinado; la presencia de sesgos de publicación es posible.

En conclusión, el telmisartán es significativamente superior a otros ARA-2 para mejorar la RI en pacientes hipertensos.