Introducción y objetivos 

Los pacientes con diabetes mellitus (DBT) presentan un riesgo 2 a 4 veces mayor de enfermedad cardiovascular, en comparación con la población general. Asimismo, la comorbilidad entre la DBT y la enfermedad coronaria (EC) se asocia con un riesgo especialmente elevado de eventos cardiovasculares recurrentes. Es sabido que la DBT se asocia con cambios vasculares que favorecen la aterosclerosis y la coagulación, además de ser un factor de riesgo de aterosclerosis.

La inflamación interviene en las diferentes etapas de la aterosclerosis y está implicada en muchas de las alteraciones metabólicas asociadas con la diabetes, incluida la resistencia a la insulina. La interleuquina 1 (IL-1) es un mediador proinflamatorio que interviene en la activación de la inmunidad innata y favorece la expresión de otros mediadores de la inflamación, como la IL-6, la IL-18 y la IL-33. Además, existe una asociación entre la IL-1 y la aparición de aterosclerosis y disfunción cardíaca en presencia de diabetes.

Otro hallazgo observado en pacientes diabéticos es el aumento del nivel de moléculas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas en los macrófagos. A su vez, esto favorece la secreción de IL-1 beta. Según lo informado, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o gliptinas inhiben el mecanismo mencionado. En estudios efectuados en animales de experimentación, el uso de gliptinas se asoció con la inhibición de la aterosclerosis. La combinación entre las gliptinas y la metformina puede tener un efecto sinérgico y favorecer la protección vascular, aunque no se cuenta con estudios clínicos al respecto. La metformina tiene diferentes efectos, más allá de la reducción de la glucemia. Por ejemplo, la droga mejora la función angiogénica de las células progenitoras endoteliales y posee efectos antiinflamatorios.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los efectos antiinflamatorios y protectores contra la aterotrombosis, obtenidos ante la combinación de la metformina y la vildagliptina, en comparación con lo hallado en la monoterapia con metformina. Los autores prestaron especial atención al efecto del tratamiento con un inhibidor de la DPP-4 sobre la IL-1 beta, una citoquina proinflamatoria implicada en la fisiopatología y la progresión de la aterosclerosis.

Pacientes y métodos

El estudio fue prospectivo, aleatorizado y controlado y tuvo una duración de 12 semanas. Participaron pacientes mayores de 21 años, con enfermedad coronaria y DBT tipo 2 no controlada en forma adecuada a pesar de la monoterapia con antidiabéticos por vía oral. La prevención secundaria de la EC incluyó el uso de hipolipemiantes, antihipertensivos, betabloqueantes y anticoagulantes, de acuerdo con las necesidades de cada paciente.  

Luego de un período de detección sistemática de 1 a 2 semanas y un período de reposo farmacológico de 2 semanas, los pacientes que recibían monoterapia con drogas antidiabéticas diferentes de la metformina o las gliptinas fueron tratados en forma alternativa con metformina, en dosis de hasta 3 tomas diarias de 850 mg. El objetivo fue lograr niveles de glucemia menores o iguales a 130 mg/l. Los pacientes que no recibían antidiabéticos antes del inicio del estudio fueron tratados con metformina, como monodroga, durante un período de 2 semanas antes de la distribución aleatoria.       

El parámetro principal de evaluación fue la modificación del nivel de IL-1 beta entre el inicio del estudio y las 12 semanas de seguimiento o la última oportunidad de evaluación. En segundo lugar, los autores evaluaron la modificación del peso corporal y los cambios del nivel de otros parámetros como la hemoglobina glucosilada (HbA_1c), la proteína C-reactiva, la IL-1 alfa, la IL-6, la IL-10 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), entre otros indicadores. La seguridad del tratamiento fue analizada de acuerdo con la aparición de eventos adversos, los signos vitales y los parámetros bioquímicos y de laboratorio.

Las consultas de seguimiento tuvieron una frecuencia mensual. Durante estas se evaluaron los eventos adversos, el cuadro clínico, el cumplimiento del tratamiento y la aparición de hipoglucemia. Luego de 3 meses de tratamiento, se efectuaron análisis de laboratorio con el fin de repetir las evaluaciones realizadas al inicio del estudio. Los datos fueron analizados mediante el programa SPSS, versión 20.0 y el programa SAS, versión 9.2.

Resultados

Participaron 60 pacientes de una media de 67 ± 9 años, el 75% de los cuales era de sexo masculino. El antecedente de infarto de miocardio tuvo lugar en el 61% de los casos. Un total de 40 pacientes fueron asignados al tratamiento con metformina y vildagliptina, en tanto que los 20 restantes conformaron el grupo control tratado con metformina. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos ante la evaluación de las características clínicas y demográficas iniciales. No obstante, los pacientes tratados con vildagliptina y metformina presentaron niveles inferiores de triglicéridos en comparación con los pacientes tratados con metformina (p < 0.001). La mayoría de los participantes había recibido metformina antes del inicio del estudio, en dosis medias diarias de 1250 mg. La dosis de vildagliptina fue de 25 o 50 mg/día, de acuerdo con el nivel de HbA_1c.

Los grupos no difirieron al inicio del estudio en términos del nivel de IL-1 beta. Luego de 12 semanas de seguimiento, dichos niveles fueron significativamente superiores entre los pacientes tratados con metformina, en comparación con los que recibieron tratamiento combinado (p < 0.01). En coincidencia, el análisis de regresión logística efectuado indicó que la administración de vildagliptina se asoció con una disminución de la probabilidad de aumento del nivel de IL-1 beta del 79%, en comparación con la monoterapia con metformina.

El tratamiento combinado con vildagliptina y metformina se asoció con una disminución significativa del nivel de proteína C-reactiva, que fue del 60% luego de iniciado el tratamiento. En cambio, el grupo que recibió monoterapia con metformina presentó una reducción del 23% de dicho nivel. Asimismo, el agregado de vildagliptina al tratamiento con metformina se asoció con una disminución absoluta del nivel de HbA_1c del 0.37%. Dicha disminución fue del 0.28% en el grupo restante.

En general, la tolerabilidad y la seguridad del tratamiento con vildagliptina fueron muy buenas. No se observaron eventos adversos relacionados con el tratamiento farmacológico en ninguno de los grupos. Tampoco se informaron discontinuaciones vinculadas con cuestiones de tolerabilidad del tratamiento farmacológico.

Discusión

Los resultados obtenidos permiten indicar que el agregado de vildagliptina al tratamiento con metformina inhibe el aumento del nivel de IL-1 beta. Dicho nivel aumenta en forma continua en pacientes con diabetes, debido a la acción de la concentración elevada de glucosa sobre las células beta del páncreas. En consecuencia, la IL-1 beta estaría implicada en la fisiopatología de la DBT tipo 2. Según se informó, el nivel elevado de ácidos grasos libres actúa en forma conjunta con la glucosa y estimula el aumento de la síntesis de IL-1 beta.

La IL-1 beta induce la síntesis y la expresión de mediadores inflamatorios, además de perpetuar su propia síntesis, lo cual representa un componente fisiopatológico en presencia de enfermedades autoinflamatorias. En consecuencia, los pacientes con diabetes y aterosclerosis tienen un riesgo elevado de incremento del nivel de IL-1 beta. La administración de vildagliptina inhibiría dicho incremento y favorecería la estabilización del nivel de la citoquina.

Existe una asociación entre la diabetes y la aterogénesis que se vincularía con el aumento del nivel circulante de LDL oxidada, entre otros factores inductores de inflamación y disfunción endotelial. Los datos existentes indican que la inflamación cumple un papel importante relacionado con la aterogénesis. Las citoquinas inflamatorias inducen alteraciones en procesos relacionados con el daño vascular, incluida la disfunción endotelial, la trombosis y la apoptosis. Estos mecanismos se vinculan con la activación del sistema inmunitario innato y adquirido.

La IL-1 beta es la forma activa de la IL-1, una citoquina implicada en la promoción de la inflamación que interviene en los procesos ateroscleróticos. Los inhibidores de la DPP-4 inhibirían la síntesis excesiva de IL-1 beta en los macrófagos, generada por la exposición a las partículas oxidadas de LDL. Dichos hallazgos coinciden con lo informado en estudios anteriores. No obstante, los autores destacan que el presente análisis fue realizado en una población clínica, a diferencia de otros ensayos. Si bien los pacientes incluidos en el presente estudio recibían estatinas, betabloqueantes y metformina, entre otras intervenciones terapéuticas, el agregado de vildagliptina disminuyó en forma significativa la expresión de IL-1 beta. Este hallazgo aumenta la fiabilidad de los resultados obtenidos.

El nivel de los otros marcadores de inflamación evaluados aumentó desde el inicio del estudio, con excepción de la proteína C-reactiva de alta sensibilidad. La administración de vildagliptina no permitió reducir los niveles de dichos factores en forma significativa, aunque se observó una tendencia de supresión de la elevación. Es posible que la falta de resultados significativos en este caso se haya vinculado con cuestiones metodológicas.

Conclusión

De acuerdo con lo observado en pacientes con EC que recibían un esquema adecuado de prevención secundaria, el agregado de vildagliptina al tratamiento con metformina se asoció con la supresión significativa del aumento del nivel de IL-1 beta. Además, el tratamiento combinado provocó una disminución del nivel de proteína C-reactiva de alta sensibilidad y de HbA_1c. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan corroborar los hallazgos obtenidos.