Introducción

La prevalencia de diabetes tipo 2 ha aumentado considerablemente en las últimas décadas, sobre todo en los países en vías de desarrollo. Actualmente, se estima que más de la mitad de los pacientes con diabetes tipo 2 en todo el mundo viven en el sudeste asiático y en las regiones del Pacífico occidental. Asimismo, la aparición de diabetes a edades tempranas es un fenómeno cada vez más común, como consecuencia de los cambios en los hábitos nutricionales y el estilo de vida en general. A pesar de estos fenómenos, se estima que solo la mitad de los pacientes con diabetes tipo 2 logra un control metabólico adecuado, es decir, niveles séricos de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) < 7%, imprescindibles para reducir el riesgo de complicaciones macrovasculares y microvasculares.

Las normas vigentes recomiendan comenzar el tratamiento antidiabético con metformina y cambios saludables en el estilo de vida; la terapia se intensifica gradualmente según las cifras de HbA_1c. Sin embargo, las guías de la American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes sugieren el inicio de la terapia combinada en los pacientes con concentración sérica basal de HbA_1c > 9.0%, mientras que las normativas de la American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology sugieren comenzar la terapia combinada en los pacientes con niveles de HbA_1c > 7.5%.

El uso de drogas con mecanismos complementarios de acción se asocia con la reducción significativa de los niveles de HbA_1c, debido a que corrigen diversos mecanismos involucrados en la fisiopatogenia de la enfermedad.

La vildagliptina es un inhibidor selectivo de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) que se utiliza por vía oral; usado solo o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes se asocia con la reducción sustancial de los niveles séricos de HbA_1c; además, el fármaco es seguro, ya que se asocia con riesgo muy bajo de hipoglucemia y de aumento de peso corporal. En un estudio previo, aleatorizado y controlado, se confirmó la eficacia y la seguridad del tratamiento combinado con vildagliptina y metformina en pacientes diabéticos no tratados con anterioridad. En cambio, la utilidad de esta combinación de fármacos, en la práctica diaria, en sujetos de Asia, que presentan niveles altos de HbA_1c y factores de riesgo cardiovascular al inicio, todavía no se conoce.

El objetivo del presente estudio de intervención fue determinar la eficacia y la seguridad de la combinación de vildagliptina más metformina en pacientes con diabetes tipo 2 no tratados con terapia farmacológica con anterioridad.

Pacientes y métodos

El Initial combiNation therapy with vildagliptin plus metformin In drug-naïve T2DM patients In a reAl Life setting (INITIAL) fue una investigación de 24 semanas, prospectiva, de observación y multicéntrica. El estudio se llevó a cabo entre 2015 y 2017 en 4 países de Asia, e incluyó a hombres y mujeres de 18 años o más, con diagnóstico confirmado de diabetes tipo 2 y niveles de HbA_1c > 7.5% (> 8% en la India) en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio. Los pacientes no habían recibido hipoglucemiantes con anterioridad o en los 3 meses previos al ensayo; tampoco habían sido tratados durante más de 3 meses consecutivos. Los sujetos recibieron tratamiento inicial con vildagliptina más metformina en un único comprimido o en comprimidos separados durante 24 semanas.

El criterio principal de valoración fue el cambio en los niveles de HbA_1c desde el inicio hasta la semana 24, en tanto que las modificaciones en la semana 12, el porcentaje de pacientes que logró los niveles de HbA_1c < 7%, el cambio de peso en las semanas 12 y 24 y las modificaciones en la concentración de HbA_1c en la semana 12 y 24 en diferentes subgrupos de pacientes, según los niveles basales de HbA_1c, la edad, el índice de masa corporal (IMC), el esquema de dosificación, el tipo de tratamiento y las comorbilidades asociadas, fueron criterios secundarios de valoración. La seguridad y la tolerabilidad se determinaron a partir de los efectos adversos, incluidos los episodios de hipoglucemia, y los efectos adversos graves. Los efectos adversos se clasificaron con el sistema primario de órganos (system organ class). 

Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t y métodos descriptivos.

El criterio principal de valoración y los criterios secundarios se determinaron en la población que recibió al menos una dosis de vildagliptina más metformina y para quienes se dispuso, como mínimo, de una determinación de los niveles de HbA_1c posterior a la basal (full analysis set [FAS]). Las valoraciones se efectuaron al inicio, en la semana 12 y al final del estudio, en la semana 24. Las características demográficas y basales y los antecedentes clínicos se analizaron con métodos estadísticos descriptivos.

En los análisis por subgrupos se consideraron los niveles basales de HbA_1c (> 7.5% a 8.0%, > 8.0% a 9.0%, > 9.0% a 10.0% y > 10.0%), la edad (< 65 años y > 65 años), la obesidad (IMC < 30 kg/m² y ≥ 30 kg/m²), el umbral del IMC considerado de alto riesgo para el sobrepeso o la obesidad en la población asiática (< 27.5 kg/m² y > 27.5 kg/m²), la dosis de los fármacos (vildagliptina/metformina en dosis de 50/500 mg dos veces por día, 50/500 mg una vez por día, 50/850 mg dos veces por día, 50/850 mg una vez por día, 50/1000 mg dos veces por día, 50/1000 mg una vez por día u otros esquemas), el tipo de tratamiento (un único comprimido o los dos agentes por separado) y las comorbilidades (hipertensión arterial, dislipidemias, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal). Los cambios en la glucemia en ayunas y la glucemia posprandial se analizaron en las semanas 12 y 24, también con métodos descriptivos.

Resultados

El 85.9% (457 de 532) de los pacientes seleccionados completó el protocolo; 75 lo abandonaron de manera prematura. La edad promedio de los participantes fue de 49.6 ± 11.27 años; la mayoría (90.6%) tenía menos de 65 años y el 55% era de sexo masculino. Los niveles basales de HbA_1c fueron de 9.3 ± 1.57%; la diabetes tenía una duración promedio de 0.8 ± 2.47 años y aproximadamente el 25% de los pacientes tenía niveles de HbA_1c > 10%.

El IMC promedio fue de 26.7 ± 4.5 kg/m²; el 17.9% y 38.7% de los pacientes presentaban IMC > 30 kg/m² y > 27.5 kg/m², respectivamente. En condiciones basales, 354 pacientes referían factores de riesgo cardiovascular, como dislipidemias (30.1%), hipertensión arterial (29.7%) y obesidad (20.9%). El 27.4% de los pacientes tenía antecedentes familiares de diabetes y el 2.4%, síntomas compatibles con neuropatía diabética al momento del diagnóstico. Aproximadamente, el 71% de los pacientes recibió vildagliptina más metformina dos veces por día (50 mg y 500 mg, respectivamente, en el 53.5% de los casos) y el 27% de los participantes utilizó tratamiento una vez por día.

La terapia combinada inicial con vildagliptina más metformina se asoció con una reducción estadísticamente significativa de los niveles de HbA_1c (p < 0.001), desde el inicio hasta la semana 24 (-1.9 ± 1.7%). El descenso significativo se observó en la semana 12 (-1.6 ± 1.59%; p < 0.001). El porcentaje de pacientes que logró los valores deseados de HbA_1c (< 7%) al final de las semanas 12 y 24 fue del 26.7% y 39.6%, en ese orden. En las semanas 12 y 24 también se comprobó la reducción de la glucemia en ayunas y la glucemia posprandial, en comparación con los valores basales. La combinación de vildagliptina más metformina también motivó una reducción leve del peso corporal en los dos momentos de valoración.

Los análisis por subgrupos revelaron disminuciones de los niveles de HbA_1c en las semanas 12 y 24 en relación con el tratamiento con vildagliptina más metformina, coincidentes con los hallazgos del análisis principal, de manera independiente de la concentración basal de HbA_1c, la edad, el IMC, el esquema de dosificación o las comorbilidades. En la semana 24, los pacientes con niveles basales más altos de HbA_1c presentaron reducciones más pronunciadas de la HbA_1c, en comparación con los pacientes con concentración más baja de HbA_1c.

Cuarenta y ocho pacientes (9%) refirieron efectos adversos, todos ellos de intensidad leve (n = 34) o moderada (n = 14). Ocho pacientes presentaron efectos adversos en el contexto del tratamiento y 5 interrumpieron la terapia por esta causa. Los efectos adversos referidos con mayor frecuencia fueron los trastornos gastrointestinales (n = 14; 2.6%) y del metabolismo y la nutrición (n = 8; 1.5%). Un paciente presentó un episodio de hipoglucemia leve, que se consideró posiblemente relacionado con el tratamiento. No se registraron efectos adversos graves ni decesos.

En la población global (FAS), la dosis diaria promedio de vildagliptina fue de 87.4 ± 21.14 mg, en tanto que la de la metformina fue de 1071.2 ± 461.03 mg. Durante la duración del estudio, de aproximadamente 25 semanas, no se produjeron cambios importantes de la dosis de ninguno de los fármacos, en la mayoría de los casos (89.6% y 81.2%, en el mismo orden).

Discusión

El objetivo principal del estudio INITIAL fue determinar la eficacia y la seguridad del tratamiento combinado con vildagliptina más metformina en pacientes con diabetes tipo 2, asistidos en la práctica diaria y sin tratamiento farmacológico previo. En comparación con los estudios realizados en los países occidentales, la población para el presente trabajo fue más joven en el momento del diagnóstico, presentó niveles basales más altos de HbA_1c y refirió múltiples factores de riesgo cardiovascular.

El tratamiento combinado inicial con vildagliptina más metformina logró la reducción significativa de la HbA_1c, tanto en la semana 12 como en la 24. Además, aproximadamente el 40% de los pacientes logró las cifras deseadas de HbA_1c, de < 7.0% en la semana 24. El tratamiento combinado con vildagliptina más metformina fue bien tolerado.

Aproximadamente, el 30% de los participantes presentaba factores modificables de riesgo cardiovascular en el momento de la incorporación en el estudio, como hipertensión arterial, dislipidemia y obesidad. Los niveles altos de HbA_1c en el momento del inicio del estudio (9.3 ± 1.57%) sugieren un posible retraso en el diagnóstico de la enfermedad y, por ende, en la indicación de tratamiento apropiado. La edad, menor en comparación con la de las poblaciones occidentales, parece obedecer al inicio de la enfermedad en forma más temprana en las poblaciones asiáticas, como consecuencia de los cambios adversos en los hábitos de vida, entre ellos, los patrones nutricionales y la reducción de la actividad física.

La disminución promedio de la concentración de HbA_1c con la administración de vildagliptina más metformina (-1.9 ± 1.70%) fue similar a la referida en un estudio previo, aleatorizado y controlado, y en una investigación de observación, como también en un trabajo con pacientes no tratados con anterioridad, asignados al uso simultáneo de alogliptina y metformina.

Asimismo, diversos estudios realizados en el ámbito de la práctica diaria revelaron la eficacia de la combinación de inhibidores de la DPP-4 y metformina, en los pacientes con diabetes tipo 2 libres de tratamiento farmacológico.

Si bien el porcentaje de pacientes con diabetes poco controlada en forma basal fue elevado (aproximadamente, el 80% de los pacientes tenía niveles de HbA_1c > 8%), el objetivo de valores < 7.0% se logró en alrededor del 40% de los pacientes hacia la semana 24, un hallazgo que confirma la eficacia de esta modalidad de tratamiento para lograr los valores deseados de HbA_1c  y que pone de manifiesto la necesidad de controles metabólicos periódicos y de intensificar el tratamiento, sobre todo en los individuos más jóvenes, con la finalidad de evitar o retrasar la aparición de complicaciones vinculadas con la diabetes. La disminución de los niveles de HbA_1c en los distintos subgrupos de pacientes se correspondió con las observadas en la totalidad de la población, aunque la eficacia de la terapia combinada fue, incluso, más pronunciada en los pacientes con niveles basales más altos de HbA_1c; este mismo hallazgo fue referido en trabajos previos, en poblaciones occidentales y asiáticas. Además, se confirmó el excelente perfil de tolerabilidad del tratamiento conjunto con vildagliptina más metformina.  Los índices de interrupción del tratamiento por efectos adversos fueron bajos y similares a los referidos por otros grupos, evaluados en estudios que aplicaron metodologías similares.

Conclusiones

Los hallazgos del presente estudio en una población relativamente joven, con diabetes tipo 2 y sin tratamiento farmacológico, niveles altos de HbA_1c en el momento del diagnóstico y factores adicionales de riesgo cardiovascular, la terapia temprana combinada con vildagliptina más metformina se asoció con la disminución significativa de los niveles de HbA_1c en la semana 12 y con beneficios sostenidos, durante el seguimiento, hasta la semana 24. El control adecuado de la glucemia se acompañó de un buen control del peso corporal. Los beneficios observados con el tratamiento combinado se registraron en diversos subgrupos de pacientes, de manera independiente de la edad al inicio, el IMC o las comorbilidades (hipertensión arterial o dislipidemia).