Introducción

La terapia antiagregante plaquetaria dual con aspirina y clopidogrel (un inhibidor de la agregación plaquetaria inducida por difosfato de adenosina [ADP]) está indicada para el tratamiento y la prevención de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular. El clopidogrel se utiliza con mucha frecuencia en los enfermos que presentan accidente cerebrovascular (ACV) isquémico o síndromes coronarios agudos (SCA), sobre todo en el contexto de la intervención coronaria percutánea (ICP). Sin embargo, y a pesar del tratamiento con clopidogrel, algunos enfermos vuelven a presentar eventos isquémicos, como infarto agudo de miocardio, ataque isquémico transitorio o trombosis del stent, deben ser sometidos nuevamente a procedimientos de revascularización en el vaso involucrado, o presentan episodios hemorrágicos.

Los polimorfismos genéticos tienen un papel decisivo en la variabilidad de la respuesta al clopidogrel. Este fármaco inhibe los receptores plaquetarios P2Y₁₂; los polimorfismos en el gen de esos receptores, como T744C, G52T y C34T serían los más importantes en términos de la respuesta al clopidogrel y el riesgo de eventos clínicos. Sin embargo, los resultados de los estudios no han sido concluyentes para ninguno de los polimorfismos señalados. Por ende, el objetivo del presente metanálisis fue determinar la asociación entre los polimorfismos del gen P2Y₁₂ y el riesgo de eventos adversos clínicos, en pacientes tratados con clopidogrel.

Pacientes y métodos

Los artículos publicados hasta 2018 se identificaron mediante una búsqueda en PubMed, la Web of Science y la Cochrane Library. Se evaluaron estudios publicados en inglés, de casos y controles, realizados en pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, tratados con dosis de mantenimiento de clopidogrel de 75 mg por día y para quienes se dispuso de información clínica completa y estudio genético de P2Y₁₂. Entre otras variables, se tuvieron en cuenta el país, la etnia de los enfermos, la población analizada, el protocolo de tratamiento, el tamaño de la muestra, el genotipo P2Y₁₂, la duración del seguimiento y todos los eventos clínicos. La calidad metodológica de los trabajos se estableció con la Newcastle-Ottawa Scale (NOS).

La fortaleza de las asociaciones se determinó mediante la estimación de los odds ratio (OR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). En función de la heterogeneidad se aplicaron modelos de efectos fijos (p > 0.1; I² < 50%) o modelos de efectos aleatorios. Se efectuaron análisis de sensibilidad con la exclusión secuencial de cada uno de los trabajos.

Resultados

Catorce estudios, con 8698 enfermos, reunieron los criterios de inclusión para el presente trabajo. Todos los enfermos evaluados recibían aspirina; todas las investigaciones tuvieron más de 5 puntos en la NOS.

Asociación entre el polimorfismo T744C del gen de P2Y₁₂ y los eventos isquémicos

Ocho de los 14 estudios analizaron la asociación entre este polimorfismo y los eventos clínicos adversos en los pacientes tratados con clopidogrel. En el modelo genético CC + CT, respecto del modelo TT, se incluyeron 4348 pacientes: 435 presentaron eventos isquémicos y 1329 eran portadores del alelo C. En otro modelo genético (CC respecto de TT + CT), 7 estudios analizaron 4012 pacientes. Se aplicaron modelos de efectos aleatorios para el modelo genético CC + CT respecto de TT (p = 0.03; I² = 54%) y modelos de efectos fijos para el modelo CC respecto de TT + CT (p = 0.42; I² = 1%).

En el análisis del modelo CC + CT respecto del modelo genético TT no se encontraron asociaciones significativas entre el polimorfismo T744C del gen P2Y₁₂ y los eventos isquémicos en la etnia china Han (OR = 1.59; IC 95%: 0.88 a 2.84; p = 0.12), ni en la población caucásica (OR = 0.99; IC 95%: 0.75 a 1.31; p = 0.95). Sin embargo, en el análisis del modelo CC respecto del modelo TT + CT, la correlación fue significativa en la población china (OR = 3.32; IC 95%: 1.62 a 6.82; p = 0.001), pero no en la población caucásica (OR = 1.42; IC 95%: 0.71 a 2.83; p = 0.32; Figura 1).

Asociación entre el polimorfismo G52T del gen de P2Y₁₂ y los eventos isquémicos

Cinco estudios (sólo uno con sujetos caucásicos y el resto en pacientes chinos) refirieron asociaciones entre este polimorfismo y los eventos clínicos adversos. En total se analizaron 3327 pacientes, 443 de los cuales presentaron eventos isquémicos; 865 eran portadores del alelo T en el modelo genético TT + TG respecto del modelo genético GG. Cuatro estudios se consideraron para el análisis de otro modelo genético, con 2829 enfermos. En la población china, los modelos de efectos fijos no mostraron asociaciones entre los eventos isquémicos y el polimorfismo G52T (TT + TG respecto de GG; OR = 1.13, IC 95%: 0.76 a 1.68; p = 0.56; TT respecto de GG + TG, OR = 2.02, IC 95%: 0.65 a 6.28; p = 0.22).

Asociación entre el polimorfismo C34T del gen de P2Y₁₂ y los eventos isquémicos

Siete estudios analizaron las asociaciones entre este polimorfismo y los eventos isquémicos. Se evaluaron 4176 enfermos para el modelo genético TT + TC respecto de CC, pero sólo cuatro estudios aportaron información completa para el modelo genético TT respecto del modelo CC + TC.

En la población china se encontró una asociación significativa entre el polimorfismo C34T del gen P2Y₁₂ y los eventos isquémicos en el modelo genético TT + TC respecto del modelo CC (OR = 1.7, IC 95%: 1.22 a 2.36; p = 0.002); en cambio, el efecto no se observó en la población caucásica (OR = 0.92, IC 95%: 0.73 a 1.16; p = 0.46). El polimorfismo no se vinculó con los eventos isquémicos en el modelo TT respecto del modelo CC + TC en ninguna de las dos poblaciones (Figura 2).

Asociación entre el polimorfismo T744C del gen de P2Y₁₂ y los eventos hemorrágicos

Se consideraron dos estudios para el modelo genético TT + TC respecto del modelo genético CC; el análisis de efectos aleatorios no reveló asociaciones significativas (OR = 1.07, IC 95%: 0.37 a 3.15; p = 0.9).

Análisis de sensibilidad

En el análisis de sensibilidad de la población china para el polimorfismo T744C, los valores globales de la p se modificaron cuando se excluyó el estudio de Ou W, con el modelo genético CC + CT respecto del modelo genético TT, y con la exclusión del trabajo de Yang HH con el modelo genético CC respecto del modelo TT + CT. Ningún otro estudio individualmente afectó los valores globales de la p. No se observó sesgo de publicación.

Discusión

En la presente investigación, en la población caucásica, los polimorfismos de P2Y₁₂ no se asociaron con los eventos clínicos en los pacientes tratados con clopidogrel; en cambio, en la población china han, los polimorfismos T744C y C34T se vincularon con los eventos trombóticos.

El clopidogrel es una tienopiridina que inhibe la agregación plaquetaria inducida por ADP; el metabolito activo de la droga se une de manera irreversible y específica al receptor P2Y₁₂ en las plaquetas. Sin embargo, existe variabilidad considerable entre los individuos en la magnitud de la inhibición de la agregación plaquetaria en los sujetos tratados con clopidogrel. Factores genéticos, la edad avanzada, el índice de masa corporal alto, la hipertrigliceridemia y los niveles bajos de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad son algunos de los factores que se asocian con respuesta escasa al clopidogrel. El gen P2Y₁₂, ubicado en la región q25.1 en el cromosoma 3, pertenece a la familia de los receptores acoplados a proteína G. La unión de la proteína P2Y₁₂ a la subunidad alfa de la proteína G inhibitoria suprime la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc); en consecuencia el contenido intracelular de AMPc disminuye. Además, el receptor P2Y₁₂ genera agregación de las plaquetas mediante la activación débil de la integrina GpIIb/IIIa, por vía de fosfoinositol 3 quinasa.

La agregación plaquetaria inducida por ADP tiene un papel decisivo en la hemostasia y la trombosis. Los estudios que analizaron la vinculación entre los polimorfismos del gen P2Y₁₂ y los eventos clínicos mostraron resultados heterogéneos, motivo por el cual se realizó el presente metanálisis.

El polimorfismo T744C en el modelo genético CC respecto de TT + CT se asoció con los eventos clínicos en la población china. Los pacientes portadores homocigotas de la mutación CC del genotipo T744C tuvieron riesgo más alto de recurrencia de eventos isquémicos en el transcurso del año de seguimiento. El 7.8% de los enfermos presentó este genotipo mutante y el 31.4% de ellos tuvieron eventos isquémicos recurrentes.

Asimismo, en la población china, los eventos trombóticos se correlacionaron con el polimorfismo C34T del gen P2Y₁₂ en el modelo genético TT + TC respecto del modelo CC; los portadores del alelo mutante T tuvieron riesgo más alto de eventos isquémicos en el contexto del tratamiento con clopidogrel. El 38.1% de los enfermos analizados fue portador del alelo mutante T y el 12.6% de ellos presentó recidiva de isquemia, en comparación con el 8.9% de los individuos no portadores. Por el contrario, ninguno de los polimorfismos evaluados se asoció con la incidencia de eventos isquémicos en la población caucásica. En opinión de los autores, esta última observación pudo haber obedecido al número reducido de trabajos con sujetos caucásicos y a la diferencia importante que existe en la frecuencia de mutaciones entre las diferentes etnias.

Conclusiones

Los polimorfismos T744C y C34T del gen P2Y₁₂ se asociaron con los eventos isquémicos en los pacientes de la etnia china Han, mientras que el polimorfismo G52T no influyó significativamente sobre los eventos isquémicos.

Los sujetos homocigotas para CC de T744C tuvieron riesgo más alto de eventos isquémicos recurrentes; asimismo, los portadores del alelo T mutante de C34T tuvieron más riesgo, respecto de los no portadores, de presentar eventos isquémicos. Por el contrario, la probabilidad de eventos isquémicos clínicos no se relacionó con ninguno de estos polimorfismos en la población caucásica. Los episodios de hemorragia no se asociaron con el genotipo en la población china, pero se requieren más estudios para establecer conclusiones definitivas al respecto.