Introducción 

La isquemia de miocardio se asocia a la hiperactividad del sistema nervioso simpático y niveles séricos altos de adrenalina y noradrenalina. En los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA), el tratamiento con betabloqueantes (BB) es importante para contrarrestar los efectos cardíacos de las catecolaminas. Por el momento, sin embargo, no existen recomendaciones para un BB en particular. 

Las catecolaminas también afectan la agregación plaquetaria por diversos mecanismos, por ejemplo al acentuar el efecto agregante de otras sustancias, al influir sobre la respuesta a los antiagregantes plaquetarios y al interactuar de manera directa con los receptores adrenérgicos (especialmente alfa-2A) en la superficie de las plaquetas. 

Los BB no selectivos disminuyen más los niveles séricos de las catecolaminas, en comparación con los BB selectivos. La lipofilicidad de estos agentes influye en la agregación plaquetaria. Por ejemplo, en un metanálisis reciente, los BB no selectivos lipofílicos redujeron más la agregación de las plaquetas respecto de los BB selectivos no lipofílicos. Cabe destacar, sin embargo, que los trabajos incluidos en ese metanálisis se realizaron en las décadas de los setenta y ochenta y en ningún estudio se incluyeron pacientes con SCA tratados con la terapia antiagregante plaquetaria dual (TAPD) contemporánea.

El objetivo del presente estudio fue comparar los efectos del carvedilol, un BB no selectivo, y el metoprolol, un BB selectivo, sobre la agregación de las plaquetas inducida por epinefrina y ADP en pacientes con SCA tratados con TAPD (aspirina más ticagrelor). 

Pacientes y métodos 

El PLATE-BLOCK se llevó a cabo en un único centro y tuvo diseño abierto, prospectivo y aleatorizado. Se identificaron los pacientes internados por SCA en la Unidad Coronaria de la Universidad Federico II de Nápoles, tratados con ácido acetilsalicílico y ticagrelor y sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP). 

Se registraron los eventos clínicos (mortalidad, infarto agudo de miocardio [IAM], trombosis del stent, accidente cerebrovascular [ACV] y episodios hemorrágicos, definidos según los criterios Thrombolysis In Myocardial Infarction [TIMI] y Bleeding Academic Research Consortium [BARC]) que ocurrieron en el transcurso de 30 días. 

Se tomaron muestras de sangre para valorar la función plaquetaria al inicio (en el transcurso de las 48 horas posteriores a la angiografía coronaria luego del diagnóstico de SCA) y a los 30 días; las determinaciones se efectuaron por la mañana, antes de la ingesta de ticagrelor y, en los pacientes tratados con inhibidores de la GpIIb/IIIa, 18 a 24 horas después de completada la infusión, con la finalidad de evitar la interferencia de estos fármacos con los ensayos de agregación plaquetaria.  

La agregación plaquetaria se determinó por transmisión de luz (TL), con agregómetro de dos canales, en presencia de epinefrina (10 μM) y ADP (10 y 20 μM), como estímulos para la agregación. Los resultados se expresan como porcentaje de la agregación plaquetaria máxima (APM).  

El criterio principal de valoración fueron los efectos del metoprolol, respecto del carvedilol, luego de 30 días de tratamiento, sobre la agregación plaquetaria inducida por epinefrina 10 µM, en pacientes con SCA tratados con TAPD. La agregación plaquetaria inducida por ADP en ambas concentraciones y los eventos clínicos de isquemia y sangrado a los 30 días fueron criterios secundarios de valoración. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t de Student o de chi al cuadrado, según el caso. 

Resultados 

Entre junio y diciembre de 2016, 111 pacientes con SCA reunieron los criterios de inclusión para el estudio y fueron asignados a tratamiento con metoprolol (n: 55) o carvedilol (n: 56). La muestra final para los análisis abarcó 100 enfermos (50 en cada grupo) de 57.3 ± 9.7 años en promedio, la mayoría fumadores y de sexo masculino. El 18% tenía diabetes y el 16% refería antecedentes de IAM. 

En el momento de la internación, el 62% de los pacientes presentaba IAM con elevación del segmento ST; la fracción de eyección promedio del ventrículo izquierdo, valorada con ecografía transtorácica, fue cercana al 45%. Los enfermos estaban relativamente estables desde el punto de vista hemodinámico. En la mitad de los enfermos, la lesión involucrada se localizó en la coronaria descendente anterior izquierda y la tercera parte de los pacientes presentaba enfermedad de múltiples vasos. En la mayoría de los casos se realizó ICP con colocación de stents; luego del procedimiento presentaron flujo TIMI 3. 

Se analizaron los valores promedio de la APM inducida por epinefrina y ADP en ambos grupos, al inicio (T0) y a los 30 días (T30). En la primera valoración, los resultados fueron similares en los dos grupos, con la inhibición esperada de la agregación plaquetaria asociada con la TAPD. A los 30 días, la APM fue significativamente más alta respecto de los registros basales, en los dos grupos y con todos los estímulos asociados con agregación.  

Los pacientes tratados con carvedilol tuvieron APM inducida por epinefrina en T30 significativamente más baja que la que se observó en el grupo de metoprolol (23.5 ± 10.2 respecto de 28.7 ± 14.3, p=0.040).  

En los análisis secundarios en los cuales se analizó la agregación plaquetaria inducida por ADP se observó una reducción con carvedilol, en comparación con metoprolol, y más pronunciada con las concentraciones más altas de ADP (ADP 10 μM 19.12 ± 12.40, respecto de 22.57 ± 13.59, p=0.19; ADP 20 μM 19.42 ± 13.84 respecto de 24.16 ± 13.62, p = 0.088). Solo un paciente del grupo de metoprolol presentó reactividad plaquetaria alta residual (APM > 59% en los ensayos de estimulación con ADP). 

Ningún paciente falleció, presentó IAM ni debió ser sometido a procedimientos urgentes de revascularización. Dos pacientes tratados con carvedilol debieron ser internados nuevamente en el transcurso de los 30 días de seguimiento, como consecuencia de insuficiencia cardíaca. Un paciente tratado con metoprolol presentó un episodio de sangrado asociado con hemorroides, el cual no motivó modificaciones en la terapia antiagregante plaquetaria. Ningún paciente presentó episodios de sangrado mayor. 

Discusión 

Los BB inhiben la agregación de las plaquetas inducida por catecolaminas; sin embargo, no se dispone de información suficiente sobre el papel de BB específicos sobre la reactividad de las plaquetas, como tampoco para pacientes con SCA tratados con la TAPD que se utiliza en la actualidad, es decir con aspirina y un nuevo inhibidor más fuerte de los receptores P2Y12. En el presente trabajo se evaluaron pacientes con SCA tratados con aspirina, ticagrelor y carvedilol (un BB no selectivo) o metoprolol (un BB beta-1 selectivo). El carvedilol redujo significativamente la agregación plaquetaria residual a los 30 días del evento, respecto del metoprolol. Sin duda, el hallazgo podría ser clínicamente muy relevante en la práctica diaria, en el momento de seleccionar el BB óptimo para los pacientes que presentan SCA.  

Los BB inhiben competitivamente los efectos de las catecolaminas circulantes sobre el miocardio y disminuyen el consumo miocárdico de oxígeno al reducir la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la contractilidad del miocardio. De manera independiente de los procedimientos de reperfusión que se realicen, los BB están indicados en todos los pacientes con SCA como prevención secundaria, ya que numerosos estudios demostraron los efectos beneficiosos de estos agentes.  

Los agentes beta-1 selectivos se eligen para reducir el riesgo de complicaciones pulmonares vinculadas con espasmo bronquial; sin embargo, por el momento no se dispone de recomendaciones puntuales para cada agente en particular, motivo por el cual los resultados del presente estudio podrían ser de máxima ayuda. Se sabe que la administración precoz de BB luego del IAM se asocia con efectos favorables al reducir la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el riesgo de arritmias, y al mejorar la función sistólica del ventrículo izquierdo. Según los resultados de un metanálisis reciente y del presente estudio, los efectos protectores de los BB también serían atribuibles, al menos en parte, a su acción inhibitoria sobre la agregación plaquetaria.  

En aquellas situaciones asociadas con hiperactividad adrenérgica, como en el IAM y la angina de pecho, las catecolaminas acentúan la agregación de las plaquetas inducida por ADP y colágeno, posiblemente mediante la interacción con los receptores adrenérgicos alfa-2A. Sin embargo, los resultados en conjunto en términos de los efectos de los BB sobre la reactividad plaquetaria indican que estos efectos solo se explican parcialmente por la acción de los distintos fármacos sobre los diferentes subtipos de receptores adrenérgicos; los mecanismos indirectos también tendrían una participación importante. 

Conclusión 

Los resultados del presente trabajo indican que en los pacientes con SCA tratados con TAPD contemporánea con aspirina y ticagrelor, el carvedilol (un BB no selectivo) se asocia con menor agregación plaquetaria residual en comparación con el metoprolol (un BB beta-1 selectivo). Las observaciones son particularmente relevantes en el contexto de la hiperactividad simpática en los SCA, y las asociaciones conocidas con la reactividad plaquetaria, los eventos trombóticos y los desenlaces a largo plazo. Se requieren más estudios para determinar si las diferencias observadas se traducen en beneficios clínicos sustanciales.