Introducción 

Las guías vigentes recomiendan el uso de beta bloqueantes (BB) en todos los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección reducida (ICFER). La expresión exagerada de receptores beta-1 y beta-2 se asocia con fibrosis y apoptosis de las células cardíacas, y con miocardiopatía, de modo que podría ser un mecanismo fisiopatogénico importante en la IC. Las catecolaminas se asocian con activación de los receptores adrenérgicos alfa-1 y beta-2, con vasoconstricción y vasodilatación, comprometida en la IC. 

Los BB utilizados en los Estados Unidos para los pacientes con IC son el carvedilol, el succinato de metoprolol (SM) y el bisoprolol; sin embargo, los dos primeros son los indicados con mayor frecuencia. Aunque los estudios clínicos sugirieron que ambos BB reducen la morbilidad y la mortalidad en los pacientes con ICFER, se dispone de pocas comparaciones directas entre carvedilol y SM. 

El carvedilol es un bloqueante de los receptores adrenérgicos beta-1, beta-2 y alfa, mientras que el SM solo bloquea los receptores beta-1. No obstante, los beneficios relativos de los BB no cardioselectivos, respecto de los bloqueantes beta-1 cardioselectivos, siguen siendo tema de discusión. 

En el estudio prospectivo y aleatorizado COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial), el carvedilol redujo la mortalidad, en comparación con el tartrato de metoprolol; sin embargo, se utilizaron dosis de metoprolol por debajo de las óptimas. Además, para la IC se ha aprobado el uso de SM y no de tartrato de metoprolol. El objetivo del presente análisis retrospectivo fue comparar los beneficios del carvedilol y del SM en una cohorte nacional de pacientes con ICFER. 

Pacientes y métodos 

Se utilizó la información proporcionada por la base de datos norteamericana Veteran’s Affairs (VA), la cual abarca alrededor de 9 millones de pacientes y sus familias. Se identificaron los pacientes con ICFER, mediante los códigos de la International Classification of Diseases 9th Revision (ICD-9). Durante el período de estudio, de 2007 a 2015, en el sistema VA, el carvedilol y el SM solo se prescribieron en enfermos con diagnóstico de IC y fracción de eyección por debajo de 40%. 

La muestra inicial estuvo integrada por 165 159 enfermos tratados con carvedilol o SM. Se consideraron dosis altas de carvedilol y SM a ≥ 25 mg y ≥ 100 mg promedio por día, respectivamente. Se tuvieron en cuenta las características demográficas, las comorbilidades y los índices de colocación de desfibriladores-cardioversores implantables y de mortalidad. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t de Student; con la finalidad de analizar poblaciones comparables en ambos grupos se aplicaron puntajes de propensión (PP). Las diferencias en los índices de mortalidad en la totalidad de la cohorte y en diversos subgrupos de pacientes (según el sexo, la edad [por encima o por debajo de los 65 años] y la presencia o ausencia de diabetes) se analizaron con modelos proporcionales de Cox. La rigurosidad de los resultados se confirmó con modelos de Poisson.

Resultados 

La muestra para los análisis finales abarcó 114 745 pacientes con ICFER; el 61.71% recibió tratamiento con carvedilol y el 38.29% fue tratado con SM. Antes de establecer los PP, el tiempo promedio de seguimiento fue de 3.46 ± 0.02 años en el grupo de carvedilol y de 3.44 ± 0.02 años en el grupo de SM. La frecuencia cardíaca promedio fue de 74.6 y de 75.1 latidos por minuto, respectivamente. Antes de considerar los PP se encontraron diferencias importantes entre los dos grupos de enfermos. En promedio, los enfermos tratados con SM tuvieron 2.6 años más y, con mayor frecuencia, presentaron fibrilación auricular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión arterial y enfermedad arterial periférica, respecto de los pacientes tratados con carvedilol. Por el contrario, tuvieron, con menor frecuencia, enfermedad renal, y tabaquismo. 

Luego de aplicar PP pudieron analizarse 43 941 pacientes tratados con carvedilol y un mismo número de enfermos tratados con SM. El seguimiento promedio fue de 3.46 ± 0.02 años en el grupo de carvedilol y de 3.44 ± 0.02 años en el grupo de SM. La frecuencia cardíaca promedio fue de 74.4 y 75.1 latidos por minuto, en el mismo orden. La dosis diaria promedio de carvedilol fue de 17.73 mg, mientras que la de SM fue de 103.14 mg. Las diferencias entre los grupos para 26 de las 28 covariables analizadas en los PP fueron insignificantes a nivel de 1%. 

A los 6 años de seguimiento, la probabilidad de supervivencia fue más alta en el grupo con carvedilol, en comparación con los enfermos que recibieron SM (0.556 respecto de 0.492, p < 0.00). 

En los modelos finales con ajuste según los PP, el Hazard Ratio (HR) sin ajuste fue de 1.1 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.077 a 1.123, p < 0.01), en tanto que el HR con ajuste fue de 1.069 (IC 95%: 1.046 a 1.092; p < 0.01; tabla 1). Los índices de mortalidad ajustada en función de las características basales fueron superiores a 1 en todos los subgrupos de pacientes, con excepción de las mujeres y los enfermos con diabetes. En los modelos de Poisson se confirmó la firmeza de los hallazgos (HR = 1.125; IC 95%: 1.101 a 1.148; p < 0.01).

Discusión 

En el presente estudio a gran escala se compararon los efectos del carvedilol y SM sobre la mortalidad de pacientes con ICFER, en el ámbito de la práctica diaria. Los resultados indican que el carvedilol se asocia con índices más bajos de mortalidad por cualquier causa, respecto del SM, en los análisis de muestras comparables, en términos de las patologías asociadas. De hecho, los índices de mortalidad en la totalidad de la muestra en la que se aplicaron PP fueron de 43.1% entre los enfermos que recibieron metoprolol y de 38.2% entre los pacientes tratados con carvedilol. Los valores observados indican que por cada 44 pacientes tratados con SM durante 4 años (luego del ajuste según los factores de confusión) se produciría un deceso adicional respecto del esperado en el contexto del uso de carvedilol. 

Aunque los beneficios relativos del carvedilol, respecto del SM, siguen siendo tema de debate, estos serían atribuibles a los efectos pleiotrópicos (endoteliales, metabólicos, antioxidantes y antiarrítmicos) del fármaco.  

En el estudio COMET, el carvedilol fue superior al tartrato de metoprolol en pacientes con IC. Sin embargo, una limitación importante del COMET fue que la frecuencia cardíaca de los enfermos de ambos grupos durante los primeros 16 meses no fue comparable. Además, el tartrato de metoprolol es un BB de acción corta. En términos farmacocinéticos, el tartrato de metoprolol se asocia con fluctuaciones más importantes de los niveles séricos máximos y mínimos; de hecho, se observan concentraciones plasmáticas altas 2 a 3 horas después de la ingesta, mientras que los niveles y el bloqueo beta caen posteriormente a niveles más bajos.  

En un estudio con 3716 enfermos, el SM fue mejor en los pacientes con IC isquémica, en tanto que el carvedilol fue superior en eficacia en los pacientes con IC no isquémica. En otra investigación con 4016 sujetos de Noruega y Alemania no se observaron diferencias en la mortalidad entre los pacientes tratados con carvedilol o SM, luego de considerar las variables de ajuste y, sobre todo, las dosis de la medicación. En el presente estudio se evaluó una muestra de mayor tamaño seguida durante un período más prolongado. En una cohorte de 11 500 enfermos del registro danés en pacientes con IC estable no se encontraron diferencias entre ambos fármacos, en la totalidad de la cohorte o en subgrupos particulares de enfermos. Por el contrario, en la mayoría de los subgrupos analizados en la presente oportunidad, el carvedilol se asoció con ventajas sobre la supervivencia. De manera contraria a lo esperado, los pacientes diabéticos evolucionaron mejor con el SM, de modo que los efectos beneficiosos del carvedilol sobre la resistencia a la insulina no se reflejarían en mejoras clínicas. El diseño retrospectivo del estudio fue la principal limitación para tener en cuenta. 

Conclusión 

Los resultados del presente estudio indican que los pacientes con ICFER tratados con carvedilol tienen mejor supervivencia, en comparación con los enfermos con las mismas características, tratados con SM. Se requieren más estudios para determinar, con precisión, el mejor BB para ser utilizado en estos enfermos. Por el momento, el carvedilol debería considerarse un fármaco de primera línea.