CASOS CLÍNICOS DE MONOSOMÍA AUTOSÓMICA: CONSIDERACIONES EN LA TRANSFERENCIA DE EMBRIONES ANEUPLOIDES
Boston, EE.UU.:
Existen casos clínicos (niños y adultos) que presentan monosomías de los cromosomas 14, 15, 16, 18, 20, 21 y 22. Se observa en ellos alteraciones estructurales, morfológicas, funcionales y en el desarrollo. Por otra parte, la monosomía en mosaico en niveles bajos puede ser detectada mediante técnicas de hibridación in situ y genómica comparativa. Es posible que embriones con monosomía en mosaico en baja frecuencia generen fetos euploides sanos.
Prenatal Diagnosis 37(13):1273-1280
Autores:
Bunnell ME, Wilkins-Haug L, Reiss R
Institución/es participante/s en la investigación:
Brigham and Women's Hospital
Título original:
Should embryos with autosomal monosomy by preimplantation genetic testing for aneuploidy be transferred?: Implications for embryo selection from a systematic literature review of autosomal monosomy survivors
Título en castellano:
Interrogantes acerca de la Transferencia de Embriones con Monosomía Autosómica Determinada por Diagnóstico Genético Preimplantacional de Aneuploidías:Repercusiones en la Selección de Embriones de acuerdo con una Revisión Sistemática de los Individuos con Monosomía Autosómicas
Extensión del Resumen-SIIC en castellano:
2.9 páginas impresas en papel A4
Introducción
La escasa incidencia de monosomía en mosaico en fetos y en neonatos, y de dicha anomalía genética y de monosomía autosómica en los individuos de diferentes edades, en conjunción con la dificultad, en ciertos casos, de obtención de embriones euploides por medio de fertilización in vitro (FIV), interpela a la comunidad médica respecto de la posibilidad de trasferir embriones caracterizados como aneuploides mediante el diagnóstico genético preimplantacional de aneuploidías (DGP-A). En este sentido, la implantación de este tipo de embriones se sustenta en el hecho de que el 30% de los embriones de día 5 (blastocisto) presenta aneuploidía en mosaico (en cromosomas sexuales y autosomas) y el DGP-A no discrimina la capa del blastocisto que presenta la aneuploidía. En particular, se eligen embriones de día 5 para la biopsia en el DGP-A, ya que es posible extraer mayor número de células del trofoectodermo, con escaso riesgo de comprometer el desarrollo del embrión y mayor probabilidad de detectar la aneuploidía en mosaico. Cabe destacar que la monosomía en las células de la masa celular interna (células madre embrionarias) del blastocisto determinará la interrupción del desarrollo intrauterino, mientras que la monosomía en las células que formarán la placenta no afectará la salud del bebé, que no presentará alteraciones cromosómicas. En este sentido, la Preimplantation Genetic Diagnosis International Society resalta que, en el contexto de transferencia de embriones aneuploides, la implantación de embriones que presentan monosomía en mosaico permite evitar la posibilidad de anomalías genéticas en el neonato (en cualquiera de los 22 cromosomas, a excepción del cromosoma sexual), ya que la monosomía completa autosómica es incompatible con la vida, a diferencia de los embriones en los que se detecta trisomía en mosaico (excepto los trisómicos letales que no son viables). Asimismo, la tasa de implantación de estos embriones es menor respecto de aquellos euploides. Es importante mencionar que existen mecanismos de corrección de la aneuploidía (de acuerdo con los cambios en el complemento cromosómico observados en blastómeros de día 5, respecto de aquellos de día 3 [embrión de 6 a 8 células]), como la segregación al trofoectodermo de linajes celulares con anomalías cromosómicas, lo que determina su ausencia en la masa celular interna. Dicho proceso explicaría que embriones de día 3, que presentaban monosomías en sus blastómeros de acuerdo con el DGP-A, de los cromosomas 21, 15/16/18 o 13/15/18, se desarrollaran en neonatos sin alteraciones cromosómicas (Gleicher y colegas). Asimismo, los embriones que presentaban monosomía en mosaico en un 35% a 50% de los cromosomas 2, 4, 5, 6 o 7, o en dos cromosomas de manera simultánea: 5 y 7, detectada por hibridación genómica comparativa (CGH, comparative genomic hybridization), determinaron 8 embarazos, de los cuales 6 llegaron a término. Los neonatos no presentaron anomalías cromosómicas de acuerdo con la CGH y el estudio cariotípico (microarrays de células de sangre periférica) (Greco y colegas). Por otra parte, la detección de aneuploidías en mosaico en niños o adultos es dificultosa, ya que se presentan en un reducido porcentaje de células que forman parte de determinados tejidos. Si bien las técnicas citogenéticas tienen una sensibilidad alta, que aumenta con la evaluación de mosaicismo en diversos tejidos y células presentes en líquidos corporales (sangre, piel y saliva), su utilización suele efectuarse en respuesta a la observación de alteraciones estructurales o dismorfologías en neonatos y niños.
El objetivo del presente trabajo fue indagar en el perfil clínico de individuos que presentaban monosomías autosómicas en mosaico o completas, de manera de contribuir al conocimiento respecto de la posibilidad de transferencia de embriones que presentan monosomías.
Métodos
Los estudios analizados describieron casos clínicos en los que se había detectado mosaicismo en la etapa prenatal o neonatal del individuo. Por ende, los trabajos que registraron monosomías en mosaico en fetos que no completaron la etapa gestacional (aborto espontáneo o interrupción del embarazo), monosomía en el cromosoma sexual (individuos 45,X) o deleción restringida a una porción de un cromosoma, fueron excluidos del análisis.
Resultados
Se determinó la presencia de monosomía completa o en mosaico, de cromosomas autosómicos, en 56 casos clínicos.
En las evaluaciones efectuadas por Yaron y colegas en muestras de sangre periférica, se detectaron monosomías en un bajo porcentaje de células: 2.2%, 2.6% y 4.6%; 3% o 2.7%, presentes en los cromosomas 15 (n = 3 individuos), 16 (n = 1) y 18 (n = 1), respectivamente. Estos individuos manifestaron autismo idiopático, sin compromiso de su estado de salud general. Asimismo, los sujetos con monosomía en mosaico del cromosoma 18 presentaron problemas conductuales leves, anomalías en el sistema musculoesquelético (hipotonía y reflejo tendinoso profundo brusco), alteraciones morfológicas faciales-orales (labio leporino y fisura palatina), torácicas (pecho asimétrico y pezones invertidos) y oculares (atrofia óptica y nistagmo). Por otra parte, en una paciente (edad: 1 año) con monosomía en mosaico del cromosoma 14 se registraron alteraciones morfológicas oculares (coloboma) y dactilares (dedos ahusados), junto con incidencia de crisis convulsivas y discapacidad cognitiva grave. Cabe destacar que las alteraciones en el sistema musculoesquelético se registraron, asimismo, en las monosomías en mosaico de los cromosomas 20 y 22, en los cuales se observó, de manera respectiva, debilitamiento de los músculos proximales o hipotonicidad (niño de 13 años) y contracciones de flexión en los dedos (neonato). Por su parte, diversos casos de monosomía en mosaico de estos cromosomas manifestaron anomalías cardíacas (defecto septal ventricular) y alteraciones varias (seno preauricular, crecimiento facial asimétrico y desviación en la hendidura interglútea) (cromosoma 20) y sinostosis, frente prominente o características faciales del síndrome de DiGeorge (cromosoma 22). En ambas monosomías se produjo retraso en el desarrollo. Con respecto al cromosoma 21, el grado de monosomía determinó la gravedad de las anomalías observadas. En este sentido, un niño de 3 años, en el que se registró una monosomía en mosaico del cromosoma 21 del 66% (en el cariotipo de células metafásicas de sangre periférica), presentó inmunodeficiencia caracterizada por un trastorno perteneciente a las hipogammaglobulinemias, en ausencia de alteraciones morfológicas, estructurales o funcionales. En contraposición, un bebé de 4 meses con grados diversos de monosomía en sus linfocitos (5 linajes celulares en los que el cromosoma 21 estaba ausente [0.6% de las células] o se encontraba, en forma alternativa, en el 0.8%, 1.04%, 11.4% u 85% de las células [técnica de hibridación fluorescente in situ, FISH]) presentó alteraciones morfológicas (pliegues epicánticos y frente estrecha) y funcionales (hipertricosis), así como microcefalia. Cabe destacar que la monosomía completa del cromosoma 21, detectada en células de sangre periférica de un neonato, determinó que presentara alteraciones estructurales naso-oculares (narinas antevertidas, puente nasal ancho y pliegues epicánticos prominentes) y que su tiempo de vida fuera de 4.5 meses. Asimismo, en otros casos clínicos de monosomía de este cromosoma se observó microcefalia y retraso en el crecimiento, así como alteraciones cardíacas y morfológicas somáticas (malformaciones en los oídos, clinodactilia y surco nasolabial fino). En concordancia, las diversas anomalías registradas en pacientes con monosomía del cromosoma 21 fueron encontradas en individuos con monosomía de los cromosomas 21 y 22. En este sentido, de los 13 casos clínicos analizados de pacientes con estas monosomías, 2 determinaron el fallecimiento en el período neonatal y presentaron alteraciones estructurales bucales (hipoplasia mandibular), oculares y perioculares (corectopia y blefarocalasia) y abdominales (hernia inguinal), junto con edema y vómito incontrolable. Asimismo, se registró retraso en el desarrollo psicomotor y alteraciones en la tonicidad muscular, junto con diversos grados de discapacidad y anomalías físicas. Por otra parte, la monosomía en mosaico de los cromosomas 16 y 18 se detectó en una adolescente de 13 años, la cual, si bien presentaba diversas alteraciones en el esqueleto (deformidad de Sprengel, entre otras) y ausencia de la mama derecha, no experimentó dificultades cognitivas.
Discusión
En el presente estudio fue posible observar que niveles bajos de monosomía en mosaico, detectada en niños y adultos, pueden producir alteraciones notorias, tanto estructurales como morfológicas, funcionales y en el desarrollo. Sin embargo, la supervivencia de pacientes con dichas alteraciones se produjo cuando la monosomía en mosaico afectó a cromosomas de menor tamaño (del 14 al 22). En este sentido, no se registró la supervivencia de individuos que presentaran monosomías de cromosomas grandes (del 1 al 13) o con alta densidad de genes (del 17 y 19). Cabe destacar que la detección de los niveles de monosomía en mosaico en los individuos estudiados estuvo restringida a ciertos tejidos (análisis de células de sangre periférica mediante FISH), de manera que se desconoce si existen alteraciones genéticas en otros tejidos del organismo que pudiesen determinar los distintos fenotipos observados. Esta diversidad en las anomalías cromosómicas explicaría los fenotipos disímiles entre individuos que presentan la misma monosomía en mosaico (cromosoma 18 o 20). Por otra parte, los individuos estudiados con monosomías en mosaico de los cromosomas 21 o 22 tuvieron similitud en las estructuras afectadas. Se ha postulado que la existencia de un linaje celular euploide en el embrión de día 5, que presenta monosomía en las células precursoras de la placenta, obtenidas por biopsia del trofoectodermo, podría asegurar la gestación y el nacimiento del bebé. No obstante, son necesarios estudios adicionales que evalúen en un tamaño poblacional significativo la supervivencia de embriones y las características de neonatos con monosomías autosómicas.
Conclusión
De acuerdo con las alteraciones observadas en niños y adultos que presentaban monosomías de los cromosomas 14, 15, 16, 18, 10, 21 y 22, resulta fundamental efectuar diversas consideraciones respecto de la seguridad de transferir embriones aneuploides. En la actualidad, y en ausencia de embriones euploides, es posible proceder a la transferencia de embriones que presentan monosomía en mosaico (determinada en el DGP-A). Diferentes técnicas como CGH y FISH/cariotipo (uso de un número elevado de células) son eficaces en detectar niveles bajos de monosomía en mosaico. Por otra parte, la amniocentesis permite detectar dicha alteración en el feto, ya que en el líquido amniótico es posible analizar células de diverso origen.
