EFECTOS DE LOS POLIMORFISMOS DE LA HORMONA LUTEINIZANTE EN LOS TRATAMIENTOS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA

Visakhapatnam, India: La variación de los alelos que codifican para asparagina y serina en la posición 312 del exón 10 del gen que codifica para el receptor de la hormona luteinizante/gonadotrofina coriónica se asoció con la necesidad de suplementación con hormona luteinizante recombinante humana para lograr una estimulación adecuada en pacientes con una respuesta subóptima.

European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2(222):119-125

Autores:
Ramaraju G, Cheemakurthi R, Kota M

Institución/es participante/s en la investigación:
Krishna IVF Clinic

Título original:
Role of Lh polymorphisms and r-hLh supplementation in GnRh agonist treated ART cycles: A cross sectional study.

Título en castellano:
Papel de los Polimorfismos de la LH y los suplementos con LHH-R en los Ciclos de Tratamiento de Reproducción Asistida tratados con Agonistas de GNRH: Un Ensayo Transversal

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.92 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Genética Humana  Medicina Reproductiva  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Obstetricia y Ginecología

Introducción Los tratamientos de reproducción asistida (TRA) constituyen una oportunidad de lograr la paternidad para muchas parejas infértiles, dado el incremento en la prevalencia de la subfertilidad en todo el mundo. La base de los TRA es la estimulación ovárica controlada (EOC) que se logra mediante la administración exógena de gonadotrofinas para inducir la foliculogénesis, con el objetivo de lograr un mayor número de ovocitos maduros para seleccionar los embriones más viables para la transferencia. Se utilizan diferentes protocolos de tratamiento para la EOC, con diferentes dosis y tipos de gonadotrofinas. Sin embargo, la respuesta a la EOC es muy variable. Se estima que el 24% de las mujeres tienen poca respuesta y otras tienen riesgo de una respuesta excesiva conocida como el síndrome de hiperestimulación ovárica. Es difícil predecir la poca respuesta; así como los mecanismos que llevan a una poca reserva ovárica, especialmente en las mujeres jóvenes. Por ello, es importante la utilización de protocolos personalizados para la EOC que maximicen la probabilidad de éxito individual. Los médicos se basan en información demográfica y antropométrica para evaluar la posibilidad del éxito terapéutico y orientar el tratamiento. Los potenciales predictores comprenden la edad, los parámetros bioquímicos (niveles de hormona folículoestimulante [FSH] en la fase folicular temprana, concentraciones séricas de hormona anti-mülleriana [AMH]), y características morfológicas como el recuento folicular antral (RFA) y el volumen ovárico. No obstante, las propiedades predictivas de las pruebas de reserva ovárica son moderadas. De ahí la necesidad de contar con predictores más confiables de EOC y de resultados favorables con los TRA. Uno de ellos podría ser la evaluación del genoma. Al respecto, la variabilidad genética influye sobre los resultados de la EOC y se investigaron protocolos dirigidos según el genoma de las pacientes. El gen LHCGR, que codifica para el receptor de la hormona luteinizante/gonadotrofina coriónica (LHCG-R), está presente en el cromosoma 2, con 11 exones en la banda citogenética 2P16.3. Las mutaciones y polimorfismos implicados en la infertilidad, la subfertilidad y la respuesta a los TRA se detectaron en los genes que codifican para la hormona luteinizante (LH), FSH y sus receptores (LHCG-R y receptor de FSH [FSH-R]). Los polimorfismos más estudiados son los de las regiones codificantes de los genes FSH-R y LHCG-R, en comparación con los de las regiones no codificantes. Se identificaron más de 520 polimorfismos de nucleótidos únicos (PNU) en el gen LHCG-R y 179 en el gen de la subunidad beta de la LH (LHB). Las variantes genéticas mejor caracterizadas de la LHB son Trp8Arg, Ile15thr y Gly102Ser, que se asociaron con irregularidades menstruales que provocan infertilidad, pérdida recurrente de embarazos y requerimientos de altas dosis de FSH durante la EOC. El LHCG-R es crucial para el mantenimiento de la teca, la maduración de los folículos y la ovulación; aunque el impacto clínico de los polimorfismos del gen LHCGR no está bien caracterizado, podrían estar implicados en el fracaso de los TRA y hay informes de casos al respecto. Se descubrió que las mujeres jóvenes con poca respuesta a las gonadotrofinas tienen una incidencia superior de polimorfismos en el gen LHCG-R. Los autores, en un estudio que publicaron en 2012, detectaron que el uso de FSH recombinante humana (FSHr) con LH recombinante humana (LHr) produjo más embarazos que el uso de FSHr con gonadotrofina menopáusica humana (HMG); pero hubo variaciones en la respuesta en las mujeres tratadas con LHr. Por ello, se propusieron evaluar en un ensayo retrospectivo el genotipo LHCG-R en una cohorte de mujeres sometidas a EOC y determinar el impacto clínico de los polimorfismos en el LHCG-R sobre la necesidad de administrar LHr en combinación con FSHr y los parámetros clínicos y embriológicos.   Materiales y métodos El estudio se realizó en un único centro de la India. Se procedió al análisis retrospectivo de un ensayo transversal que involucró 617 mujeres sometidas a TRA entre abril de 2012 y septiembre de 2014. Para el análisis se incluyeron las pacientes de menos de 40 años, con datos sobre el RFA y un índice de masa corporal (IMC) inferior a 35 kg/m². La muestra final comprendió los registros de 553 mujeres después de la exclusión de los ciclos que involucraron hombres con factor masculino grave (n = 12), los ciclos de donación de óvulos (n = 22) o enfermedad inflamatoria pelviana (n = 5); 15 se perdieron del seguimiento y 10 no consintieron la utilización de los datos para el análisis. Para la estimulación ovárica, se empleó un protocolo de fase lútea prolongada con un agonista de la hormona liberadora de gonadotrofina (GNRH). La supresión ovárica se realizó con una inyección de depósito con triptorelina 3.75 mg, administrada por vía intramuscular entre los días 18 y 24 del ciclo menstrual. A los 14 días se confirmó la disminución de los niveles de estradiol sérico por debajo de 50 pg/ml, un grosor endometrial inferior a 5 mm. Se procedió a la estimulación del reclutamiento y crecimiento folicular mediante inyecciones subcutáneas diarias de FSHr en una dosis inicial entre 150 IU y 300 UI por día, según la edad, el IMC, el RFA; la dosis se mantuvo durante toda la estimulación. El día 4 se realizaron determinaciones de los niveles séricos de estradiol y ecografías los días 4 y 5 y, según estos datos, se procedió a la administración de LHr en una dosis de 37.5 UI junto con FSHr si el tamaño folicular fue < 10 mm, la edad menor de 35 años, el IMC < 30 kg/m² y la concentración de estradiol > 70 pg/ml; mientras que se aplicó una dosis de 75 UI de LHr ante un mismo tamaño folicular, pero una edad mayor a 35 años, un IMC > 30 kg/m²y un nivel de estradiol < 70 pg/ml. Las determinaciones de estradiol se realizaron los días 4 y 10 de la estimulación ovárica y los niveles de gonadotrofina coriónica se determinaron a las dos semanas de la transferencia embrionaria. Se tomaron muestras de sangre venosa periférica para la determinación del polimorfismo genético de LHCGR N312S. Se recabó información sobre la edad, la vida marital, el IMC, las categorías de infertilidad (factores femenino y masculino o combinados), la dosis promedio de LHr y FSHr por día y total, los parámetros embriológicos, el número total de ovocitos maduros, la tasa de fertilización, el número de embriones de grados 1 y 2, la tasa de embarazo clínico, la tasa de nacimientos vivos y de abortos. La clasificación de los embriones se basó en los criterios de Veeck. Se determinó la asociación entre el genotipo de LH y las dosis de LHr y las variables clínicas y embriológicas mediante análisis de regresión.   Resultados Todas las participantes fueron indias. La distribución genotípica para el polimorfismo del gen LHCGR N312S fue la siguiente: 19.7% (n = 109) fueron homocigotas para el alelo A que codifica asparagina; 45.6% (n = 252), heterocigotas para el alelo G, y 34.7% (n = 192), homocigotas para el alelo G que codifica serina. La frecuencia de los alelos para los polimorfismos del gen LHCGR N312S fue un 42.6% de A que codifican asparagina y un 57.4% de G, que codifican serina. No hubo diferencias significativas en cuanto a la edad, el IMC y los años de vida marital; así como en la dosis en UI por día y total de la FSHr entre estos tres grupos de polimorfismo genético. Un mayor porcentaje de mujeres heterocigotas o homocigotas para el alelo G tuvieron mayor probabilidad de requerir suplementos con LHr y en una dosis más elevada diaria y total; especialmente en el grupo de homocigotas para la serina, en comparación con los heterocigotas y homocigotas para asparagina (93.8% contra 74.3% y 91.3%, respectivamente) y en las homocigotas para el alelo que codifica serina en comparación con las homocigotas y heterocigotas para el alelo que codifica para la asparagina. En comparación con las personas homocigotas para el alelo A, las heterocigotas u homocigotas para el alelo G tuvieron 3.62 veces y 5.18 veces más probabilidad de recibir suplementación con LHr. Hubo un incremento significativo en el número total de ovocitos y ovocitos en estadio M2 en las mujeres homocigotas para el alelo de asparagina en comparación con las homocigotas o hetrocigotas para el alelo de serina. También, hubo más embriones disponibles para criopreservar en las mujeres homocigotas para el alelo A, en comparación con las homocigotas y heterocigotas para el alelo G. Se encontró un incremento significativo en la tasa de embarazo clínico en las mujeres homocigotas o heterocigotas para el alelo G en comparación con las homocigotas para el alelo A, después de la exclusión de aquellas con síndrome de ovarios poliquísticos y endometriosis; mientras que no se registraron diferencias significativas en la tasa de nacimientos vivos y en la tasa de abortos en los tres grupos.   Discusión y conclusión Recuerdan los autores que la función ovárica, el desarrollo ovocitario y embrionario y, en última instancia, la implantación, dependen de la sinergia entre la FSH y la LH. Hasta el momento no se cuenta con un biomarcador que permita determinar la respuesta al tratamiento hormonal y predecir el embarazo durante los TRA. La utilización de los PNU puede predecir la eficacia de las drogas utilizadas para la EOC en forma individualizada; aunque hay poca información disponible. Según los investigadores, el suyo fue el primer ensayo que mostró que la variación de los alelos A y G en la posición 312 del exón 10 del gen LHCG-R se asoció con la necesidad de suplementación con LHr para lograr una estimulación adecuada en pacientes con una respuesta subóptima. El LHCG-R es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G y se expresa en las células de Leydig, células de la granulosa y luteínicas. Hay poca información bibliográfica acerca de la relación entre el LHCG-R y los desenlaces reproductivos durante la EOC. La distribución genotípica para el polimorfismo del gen LHCGR N312S encontrada en la presente investigación fue similar a los hallazgos previos. Se encontró una asociación significativa entre los polimorfismos del gen LHCGR N312S y un mayor requerimiento de LHr en las mujeres homocigotas y heterocigotas para el alelo que codifica serina, con un incremento significativo en las tasas de embarazo clínico. La respuesta a la estimulación con FSHr puede estar influida en parte por el genotipo LHCGR. La presencia del alelo para asparagina, en comparación con el de serina, parece facilitar una mejor respuesta a la FSHr con un mejor crecimiento folicular y muy bajos requerimientos de LHr. En conclusión, las mujeres homocigotas y heterocigotas para el alelo G requirieron dosis más altas de LHr y mostraron las tasas más altas de embarazo clínico. La pesquisa genética no se realiza en la práctica clínica de rutina; pero la genotipificación para los polimorfismos en las hormonas reproductivas y sus receptores antes de la EOC permitiría la utilización de estrategias dirigidas e individualizadas.