Introducción

En las técnicas de reproducción humana asistida (TRHA), la utilización de hormona foliculoestimulante (FSH) purificada o recombinante es imprescindible para el estímulo del crecimiento folicular. En los últimos años también se demostró que la hormona luteinizante (LH) desempeña un papel importante para complementar a la FSH y es esencial para la producción de estrógenos. Los niveles de LH, aunque estén bajos, durante la mayor parte de la fase lútea y el comienzo de la fase folicular, parecen necesarios para las células de la teca en la producción de andrógenos, que luego las células de la granulosa convierten a estradiol. Durante la segunda parte de la fase folicular aumentan los niveles de LH y de la sensibilidad del folículo dominante a esta hormona cuando alcanza un tamaño de 10 mm, lo que desencadena muchos de los efectos de la FSH, mientras disminuye el apoyo de esta hormona a los folículos en crecimiento. En conjunto, estos cambios permiten la selección y la dominancia de un único folículo. Durante décadas, la LH se incluyó junto con la FSH en la formulación de la gonadotropina menopáusica humana (hMG). No obstante, es difícil establecer los efectos de la LH en los aspectos cualitativos y cuantitativos del desarrollo folicular en las TRHA, ya que si bien se halla en una proporción de dosis fijas con la FSH (FSH:LH 75:75 UI), los procesos de purificación provocan la pérdida preferencial de la actividad de la LH. La pérdida de la actividad de la LH se compensa con la administración farmacológica de gonadotropina coriónica humana (hCG), que tiene una acción similar, pero no idéntica a la de la LH. Por ende, es imposible diferenciar entre los efectos producidos por la LH o la hCG y, cuando es necesario estudiar la influencia de la LH sobre la estimulación ovárica, la hMG puede llevar a resultados erróneos.

Los estudios existentes sobre los posibles efectos beneficiosos de la LH recombinante administrada durante los primeros 7 días del ciclo, antes de la estimulación con FSH, en el incremento del número de folículos antrales son discutibles, con algunos resultados a favor y otros en contra. La experiencia general señala que el uso de LH recombinante ejerce efectos neutrales en las mujeres con respuesta normal o elevada a la estimulación ovárica, en las que la acción de la LH no parece esencial. En cambio, las mujeres con foliculogénesis defectuosa o ineficiente debido a la edad o a otras causas intrínsecas parecen obtener beneficios con la exposición a la LH durante la estimulación ovárica.

Los autores presentaron un análisis retrospectivo que sugiere que, en las pacientes con disminución de reserva ovárica, los regímenes de estimulación ovárica basados en LH recombinante y FSH recombinante producen mejores resultados clínicos en comparación con los esquemas de estimulación convencional con hMG. Según los investigadores, la novedad del presente estudio radicó en la comparación de la LH con la hCG presente en la formulación de hMG, hormonas con diferentes vidas medias y distintos efectos celulares.

Materiales y métodos

El diseño del estudio fue de cohorte, retrospectivo e incluyó a las TRHA realizadas entre enero de 2013 y abril de 2016. El objetivo del análisis fue comparar la eficacia en los primeros ciclos de tratamiento de dos regímenes de estimulación ovárica para lograr el crecimiento de múltiples folículos, uno de ellos con FSH/LH recombinantes y el otro con hMG altamente purificada, en mujeres con disminución de la reserva ovárica definida por un recuento folicular antral (RFA) < 11 y niveles de hormona antimülleriana (HAM) < 1.1 pg/ml.

Fueron excluidas las mujeres de más de 42 años, aquellas con niveles basales de FSH superiores a 13 mUI/ml, índice de masa corporal (IMC) > 30, con semen criopreservado o gravemente afectado, y endometriosis estadio III y IV y RFA > 10 en la primera ecografía durante el tratamiento. Las participantes fueron subdivididas en subgrupos según los valores de RFA: < 4, de 4 a 6 y de 7 a 10.

Para el ciclo de estimulación, primero se procedió a la regulación por disminución (downregulation) con triptorelina, un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), el primer día del ciclo. El RFA se realizó el día 3. Se monitorizó el crecimiento folicular y los niveles de progesterona en sangre y 17beta estradiol a partir del tercer día con FSH recombinante en dosis de 300 UI/día y LH recombinante en dosis de 150 UI/día o hMG altamente purificada, en dosis de 300 UI/día. Treinta y seis horas antes de obtener los ovocitos se administró hCG recombinante para lograr la maduración final cuando se encontró por lo menos un folículo mayor de 18 mm de diámetro después de un máximo de 18 días de estimulación. Se preparó el semen y los ovocitos maduros se fertilizaron con la técnica de inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Los embriones se transfirieron en el día 2 o 3 de desarrollo. Para el apoyo de la fase lútea se utilizó progesterona en dosis de 600 mg por día desde el día de la recuperación de los ovocitos. Los niveles séricos de beta hCG se determinaron a los 12 a 13 días luego de la transferencia embrionaria.

El embarazo clínico se definió con la observación de un saco gestacional en la ecografía, con latido cardíaco o sin él, a los 25 a 30 días luego de la transferencia embrionaria. En caso de embarazo clínico, se continuó con el suplemento con progesterona hasta las 12 semanas de gestación.

El criterio principal de valoración fue la tasa de embarazo clínico por ciclo iniciado; los criterios secundarios comprendieron la tasa de cancelaciones y de implantaciones. 

Se utilizaron las pruebas de la t de Student y exacta de Fisher para comparar las diferencias en los efectos sobre la estimulación del crecimiento folicular con el uso de FSH/LH recombinantes o de hMG altamente purificada. Además, se realizaron análisis de subgrupos según los rangos de los valores de RFA. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

La eficacia relativa de los regímenes de gonadotropinas utilizados se evaluó en 520 ciclos con FSH/LH recombinantes y 479 con hMG altamente purificada. Las características referidas a la edad, los niveles de HAM y FSH basales, el IMC y el RFA basal fueron similares entre los grupos. Los niveles séricos de 17beta estradiol y el número de folículos > 14 mm al momento de la aplicación de la hCG fueron superiores en el grupo de hMG altamente purificada (Tablas 1 y 2).

El criterio principal de valoración, la tasa de embarazo clínico por ciclo iniciado, y las tasas de embarazos clínicos por recuperación de ovocitos fueron superiores en el grupo de FSH/LH recombinantes en comparación con el grupo de hMG altamente purificada (12.5% contra 8.1%, p < 0.02; 14.6% contra 9.3%, p < 0.02) (Tabla 2). La tasa de ciclos cancelados, sin obtención de ovocitos o de embriones aptos para la transferencia, fue inferior en el grupo de FSH/LH recombinantes en comparación con el grupo de hMG altamente purificada (26.9% contra 34.4%, p < 0.01), mientras que las tasas de implantación (11.1% contra 9.5%) y de abortos (29.2% contra 35.9%) fueron similares.

La mayoría de los parámetros clínicos y de laboratorio fueron similares en la subpoblación con un RFA entre 7 y 10, independientemente de los regímenes de estimulación utilizados. Sin embargo, el porcentaje de ovocitos en metafase II (MII) y las tasas de fertilización fueron levemente superiores en el grupo de FSH/LH recombinantes en comparación con el de hMG altamente purificada (68.4% contra 61.1%, p < 0.05, y 72.5% contra 64.7%, p < 0.05, respectivamente). En las mujeres con un RFA entre 4 y 6, el porcentaje de ovocitos en MII y las tasas de fertilización fueron superiores con el tratamiento con FSH/LH recombinantes con respecto al que incluyó hMG altamente purificada (64.6% contra 57.8%, p < 0.05, y 73.5% contra 66.6%, p < 0.02, respectivamente). En esta subpoblación, el estímulo con FSH/LH recombinantes en comparación con la hMG altamente purificada también se asoció con mayor desarrollo de embriones y con un número superior de embriones transferidos (2.1 ± 1.5 contra 1.8 ± 1.6, p < 0.01; y 1.8 ± 0.8 contra 1.5 ± 0.7, p < 0.05, respectivamente). El porcentaje de ciclos cancelados fue más elevado en el grupo de tratamiento con hMG altamente purificada (24% frente a 32.3%, p < 0.05). La mayor diferencia entre ambos regímenes terapéuticos se halló en la subpoblación con un RFA inferior a 4. El criterio principal de valoración, la tasa de embarazos clínicos por ciclo iniciado, fue superior en el grupo de FSH/LH recombinantes en comparación con el de hMG altamente purificada (10.2% frente a 1.5%, p < 0.01). También, se asoció con mayores tasas de ovocitos en MII (68.8% frente a 56.4%, p < 0.01) y de fertilización (68.9% frente a 63.5%, p < 0.05). Las tasas de embarazo clínico por ovocitos obtenidos, de transferencia embrionaria y de embarazos en curso fueron superiores con los regímenes con FSH/LH recombinantes en comparación con la hMG altamente purificada. Las tasas de ciclos cancelados fue superior en las pacientes que recibieron hMG altamente purificada para la estimulación (37.9% frente a 55.6%, p < 0.01). Las tasas de implantación fueron mucho más altas en el grupo de FSH/LH recombinantes con respecto al de hMG altamente purificada (13% frente a 2.8%, p < 0.02).

Discusión y conclusión

Los autores señalan que las mujeres con escasa reserva ovárica que requieren TRHA representan un grupo con pronóstico adverso. Las pacientes con disminución de la reserva ovárica son las de mayor edad o con otros factores intrínsecos o extrínsecos, en las cuales el escaso número de folículos antrales, capaces de responder a las gonadotropinas exógenas, es escaso, con pocos ovocitos recuperados en cada ciclo, que no son suficientes o no tienen la calidad adecuada para el logro de un embarazo. Se probaron diversos regímenes de estimulación en este grupo, como un cambio en la dosis de FSH o la supresión hipofisaria o el uso de mezclas de gonadotropinas con acción similar a la LH, con resultados incongruentes, especialmente en lo referido a los posibles efectos beneficiosos de la LH.

En este estudio retrospectivo, de gran tamaño, los autores documentaron que el uso de LH recombinante se asoció con tasas mayores de embarazo por ciclos iniciados y ovocitos obtenidos y menores casos de cancelación. Los efectos beneficiosos de la LH se verificaron especialmente en el grupo con reserva ovárica más afectada, con un RFA inferior de 4, en las cuales el régimen con FSH/LH recombinantes se asoció significativamente con tasas mayores de embarazo clínico y de implantación en comparación con el de la hMG altamente purificada.

La limitación principal de la investigación fue su diseño retrospectivo.

En conclusión, en este estudio se observó un posible efecto beneficioso de los regímenes de estimulación con FSH/LH recombinantes sobre los que incluyen hMG altamente purificada, en especial en las mujeres con mayor reducción de la reserva ovárica (RFA < 4). Estos hallazgos parecen confirmar a los de los modelos predictivos que indicaron una mejoría significativa en el pronóstico de las mujeres con escasa reserva ovárica, al permitir el incremento en el número de ovocitos obtenidos. Sin embargo, dada la naturaleza retrospectiva del ensayo, es necesaria la realización de estudios aleatorizados y controlados, especialmente en el grupo con menor reserva ovárica para confirmar los hallazgos presentados.