Introducción

La estimulación ovárica seguida por el uso de gonadotropina coriónica humana (hCG) mejoró considerablemente las tasas de embarazo y nacidos vivos en la fertilización in vitro (FIV), dado que permitió obtener múltiples ovocitos en forma controlada, cuando previamente se tomaban ovocitos únicos mediante la monitorización de los ciclos naturales. En la actualidad, la estimulación depende de las formas recombinantes de la hormona foliculoestimulante (FSH). La dosis inicial que se utiliza es fundamental para que el número de ovocitos obtenidos sea óptimo. Se debe equilibrar la búsqueda de una respuesta adecuada y el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, cuadro potencialmente letal que aparece más frecuentemente cuando el número de ovocitos obtenidos supera los 15. La mayoría de los profesionales utiliza dosis estándares de 150 UI a 225 UI, con ajustes según la experiencia personal y la respuesta previa de las pacientes.

Se intentó diseñar algoritmos basados en características biológicas y antropométricas, como el recuento de los folículos antrales, el volumen ovárico, los puntajes de la ecografía Doppler, la edad y el tabaquismo. Posteriormente, se identificaron otras variables clínicamente importantes como factores de predicción: los niveles basales de FSH, el índice de masa corporal (IMC) y el número de folículos < 11 mm, junto con la edad.

Recientemente, el centro PIVET publicó un algoritmo que calcula la dosis adecuada de FSH recombinante para obtener de 8 a 12 ovocitos en mujeres que recibirán FIV, sin aumento del riesgo de hiperestimulación ovárica. Desde hace varios años es posible modificar las dosis de FSH de a 25 UI, con subdivisiones de hasta 8.3 UI mediante un dispositivo especial, aunque otro solo permite modificaciones mínimas de 12.5 UI. Este algoritmo permite utilizar dosis más bajas en mujeres con un recuento alto de folículos antrales y niveles altos de hormona antimülleriana (HAM), en tanto que se emplean dosis menores en mujeres de menos edad y con IMC menor. El algoritmo PIVET permite administrar dosis bajas, de 41.7 UI diarias, en mujeres muy jóvenes, con IMC de 16 kg/m², ovarios poliquísticos y niveles de HAM > 30 pmol/l. Según los autores, esta estrategia de estimulación leve es superior a la estimulación mínima mediante citrato de clomifeno.

El objetivo del presente estudio fue analizar los datos de la FIV luego de la estimulación según el algoritmo PIVET, con ajustes de dosis de 8.3 UI a 12.5 UI, con el objetivo clínico de obtener de 8 a 12 ovocitos (óptimo) o de 4 a 8 (en el grupo de riesgo muy alto).

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo, con información de 6 años, que usó el algoritmo PIVET para determinar las dosis iniciales de FSH recombinante, con seguimiento de todos los embarazos logrados hasta el parto. En un primer ciclo se realizaron pruebas de rutina que evaluaron los niveles de HAM y FSH en el segundo día del ciclo, recuento de folículos antrales en el día 5 ± 1, seguimiento del ciclo, histerosalpingoecografía entre los días 7 y 9, evaluación poscoital periovulatoria y medición de la progesterona plasmática en fase lútea. En las parejas que decidieron realizar FIV, el médico estableció los protocolos de estimulación y calculó las dosis iniciales de gonadotropina mediante el algoritmo PIVET. Se les sugirió a los profesionales que evitaran calcular las dosis según las respuestas previas.

El algoritmo PIVET se diseñó con la información de más de 5000 ciclos de FIV y el seguimiento de más de 50 000 ovocitos obtenidos, con el fin de estimar los protocolos ideales para obtener de 8 a 12 ovocitos de acuerdo con el recuento de folículos antrales. El algoritmo se comparó con otros métodos de predicción y se ajustó de acuerdo con técnicas diversas para crear esquemas adecuados de dosificación (con ajustes de 8.3 UI o 12.5 UI, según el dispositivo usado).

Los parámetros principales analizados en el algoritmo son la edad y el recuento de folículos antrales; en las mujeres con 20 a 29 folículos o más se considera que el riesgo es mayor por el síndrome de ovarios poliquísticos. La HAM también se considera en los resultados, especialmente si los valores son altos a pesar de un conteo menor de folículos; en estos casos, se recomienda usar dosis menores de FSH en la estimulación. El algoritmo también se ajusta con el IMC, el antecedente de tabaquismo y los valores de FSH en el segundo día del ciclo. Cuando el número de folículos antrales es alto se prefieren los esquemas con antagonistas, cuando el conteo es bajo se emplean esquemas de activación y en casos de muy baja respuesta se prueban esquemas de conversión de agonistas y antagonistas con estrógenos. En las categorías intermedias se permite cualquier esquema o, incluso, la regulación por disminución prolongada, el esquema preferido en pacientes con endometriosis o adenomiosis, según el criterio del médico tratante.

Las dosis de FSH recombinante se ajustaron según el protocolo usado en PIVET y se indujo la ovulación con hCG, excepto en las pacientes con riesgo alto de síndrome de hiperestimulación ovárico, en las que se prefirió el uso de antagonistas como leuprolide y se iniciaron protocolos de seguimiento intensivo.

El embarazo clínico se consideró ante la constatación de latidos fetales a las 7 semanas, mientras que los nacidos vivos fueron aquellos que sobrevivieron el parto luego de 28 semanas de gestación.

Para el análisis estadístico se usó la prueba de chi al cuadrado, la de Fisher y análisis multivariado con regresión logística. Se consideraron significativos los valores de p < 0.05.

Resultados

La media de edad de las mujeres incluidas en el estudio fue de 36.2 años (entre 20 y 51 años). En el 57.4% de los casos se usaron protocolos con antagonistas. En 483 pacientes con riesgo alto de hiperestimulación ovárica se aplicaron protocolos de seguimiento intensivo; en 308 mujeres se indicó tratamiento con cabergolina porque tuvieron más de 12 ovocitos, con el fin de evitar los síntomas o la aparición de este síndrome. Nueve casos se consideraron formas graves de hiperestimulación ovárica y requirieron paracentesis o drenaje del derrame pleural (n = 1), lo que representó el 0.3% de las mujeres que recibieron estimulación con FSH recombinante. En estos casos no se cumplieron adecuadamente las indicaciones o los protocolos de tratamiento y todos fueron exacerbados por la superposición del embarazo.La tasa de cancelación fue del 6.2%. En 173 mujeres jóvenes que recibieron dosis bajas de FSH recombinante (< 75 UI diarias), las tasas de cancelación fueron del 8.7%; en general, la interrupción de la estimulación fue secundaria a la respuesta inadecuada.

Durante el período de estudio se buscó evitar los embarazos múltiples, por lo que el 78.4% de las transferencias fue de embriones únicos (especialmente, en mujeres jóvenes). Las pacientes menores de 30 años recibieron una media de 1.1 embriones, mientras que en aquellas de 40 a 44 años, la media de embriones fue de 1.5. La media general de embriones transferidos fue de 1.28 ± 0.45 y la de ovocitos obtenidos, de 8.7 ± 5.7 (10.0 ± 5.6 en las mujeres de menos de 40 años, 11 ± 6.2 en las de menos de 30 años; media de 6 en las de 40 a 44 años y media de 4, en las mayores de 45 años). Un número mayor de folículos antrales se asoció con una media de 12 ovocitos obtenidos, a pesar de que se usaron dosis menores de FSH recombinante. No se hallaron diferencias significativas en relación con el IMC en el número de ovocitos obtenidos.

Las tasas de embarazo y de nacidos vivos por embrión transferido fueron menores cuanto mayor fue la edad de las pacientes, con porcentajes de 43.4% y 36.4%, respectivamente, en el grupo de mujeres más jóvenes, frente a 11.7% y 7.5%, en ese orden, en las de 40 a 45 años. En las mujeres menores de 30 años, la tasa de productividad de nacidos vivos fue de hasta 57.1% por ciclo iniciado. En el 18.2% de las mujeres, las dosis iniciales de FSH recombinante fueron < 125 UI; la mitad de ellas no requirió el aumento de las dosis. Cuando las dosis iniciales fueron < 75 UI, un tercio de las mujeres no recibió dosis mayores posteriormente. Así, el 79.1% de las pacientes continuó con la dosis inicial durante todo el tratamiento, lo que demostró la certeza del algoritmo utilizado. El 47.6% de las mujeres recibió > 300 UI y menos de un tercio fueron tratadas con las dosis convencionales, de entre 150 UI y 225 UI. En la mitad de las pacientes se obtuvieron de 6 a 10 y de 11 a 15 ovocitos (32% y 22%, respectivamente); en la mayoría de los casos se obtuvieron de 1 a 5 (especialmente, en mujeres mayores) o 6 a 10 células. En el 7.6% de los casos se obtuvieron 16 a 20 ovocitos y en el 4.0%, > 20 (en general, por falta de adhesión a los protocolos de estimulación).

Cuando se comparó el dispositivo que permitió modificar las dosis en 8.3 UI, frente al de 12.5 UI, se observó que este último se asoció con mayor número de ovocitos y embriones con 2 pronúcleos, pero no hubo diferencias en cuanto a los embarazos, los nacidos vivos o las tasas de aborto.

Discusión y conclusiones

El algoritmo diseñado por PIVET permite ayudar a los médicos tratantes a seleccionar las dosis adecuadas de FSH recombinante para optimizar las tasas de embarazo, con la menor dosis necesaria para la estimulación, lo que minimiza el riesgo de hiperestimulación ovárica. El uso de este algoritmo se asoció con tasas altas de obtención de ovocitos, en tanto que se implementaron medidas de seguimiento en casos con riesgo alto de hiperestimulación ovárica, para evitar o minimizar los riesgos relacionados.

Los autores concluyeron que el algoritmo PIVET es eficaz para obtener de 8 a 12 ovocitos en la mayoría de las mujeres que reciben esquemas de estimulación ovárica para procedimientos de FIV.

Proporción (%)

Dosis inicial de FSH (UI)

Figura 1. <Figura 4 en el original> Proporción de pacientes en cada categoría de dosis inicial de hormona foliculoestimulante (FSH) que respondió adecuadamente a la dosis y no requirió ajustes (aumento) para obtener al menos 4 folículos (en los grupos con recuento alto de folículos antrales) o entre 8 y 12 folículos.

Cuando se realizaron ajustes, en general fueron uno o dos aumentos de dosis.

Proporción (%)

Número de ovocitos obtenidos

Figura 2. <Figura 5 en el original> Distribución de ovocitos obtenidos, que indica que en casi el 90% de las mujeres se obtuvieron menos de 16 ovocitos y, en menos del 4%, más de 20 ovocitos (en general, por violaciones a los protocolos).