Introducción

En mujeres que reciben tratamiento de fertilización in vitro (FIV) con inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), el número de ovocitos obtenidos se considera un factor pronóstico importante. Además, la tasa de nacidos vivos es mayor cuando se obtiene un número óptimo (no necesariamente máximo) de ovocitos luego de los ciclos de estimulación ovárica controlada. Asimismo, la respuesta en términos de la cantidad de ovocitos puede asociarse con tasas menores de implantación, mayor riesgo obstétrico y, en caso de hiperrespuesta, mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica.

El control del pico espontáneo de la hormona luteinizante puede modificar la respuesta ovárica ante la estimulación, en tanto que los esquemas que incluyen antagonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) implican una menor duración de la estimulación y dosis menores de hormona foliculoestimulante (FSH). La selección de las dosis de gonadotrofinas es una de las decisiones clínicas más importantes en la planificación de la FIV para las parejas con infertilidad, si bien aún no se han identificado con claridad los criterios para seleccionar las dosis iniciales ideales. En general, los médicos eligen las dosis iniciales de acuerdo con los antecedentes clínicos y la respuesta ovárica en los ciclos previos de estimulación, entre otros criterios. En el caso del primer ciclo, se considera la edad de la mujer y los resultados de ciertos marcadores de reserva ovárica, como los valores de la FSH y la hormona antimülleriana (HAM) y el recuento de folículos antrales. Se comprobó que estos dos últimos predicen con mayor certeza la respuesta ovárica a la FSH exógena, aunque la HAM tal vez sea superior en este sentido.

En dos investigaciones no aleatorizadas se probaron tres dosis distintas de FSH según tres niveles diferentes de HAM (dosis inversamente proporcional a los valores de esta hormona) y se sugirió que esta estrategia mejora las tasas de embarazo. Posteriormente, se propuso un nomograma para calcular la dosis inicial más adecuada de FSH en ciclos de FIV en los que se usan protocolos prolongados de agonistas de la GnRH, de acuerdo con la edad de la paciente y los valores de FSH y HAM en el tercer día del ciclo. Este nomograma permite individualizar el tratamiento inicial, dado que la HAM parece ser el factor principal de predicción, ya que explica la mayor parte de la variabilidad en el modelo. Este método debe validarse en forma externa, en otras poblaciones distintas de las empleadas en su diseño.

El objetivo del presente ensayo clínico aleatorizado fue investigar el rendimiento del nomograma en la selección de la dosis inicial más adecuada de FSH en ciclos de FIV con ICSI, en comparación con el uso solo de la edad de la mujer. 

Métodos

Se realizó un estudio aleatorizado, prospectivo, en un único centro, de dos ramas, en el que se incluyeron mujeres asignadas a FIV con ICSI, que recibieron dosis iniciales de FSH recombinante humana seleccionadas únicamente sobre la base de su edad y la reserva ovárica. La dosis de FSH fue de 150 UI si la paciente tenía 35 años o menos o de 225 UI si tenía más de 35 años. Todas las mujeres incluidas habían intentado concebir en los últimos 12 meses sin lograrlo y se habían realizado estudios de rutina para evaluar la fertilidad. Solo se incluyeron las parejas que recibirían el primer ciclo de FIV con ICSI con mujeres de 18 a 40 años, índice de masa corporal de 18 a 25 kg/m², niveles plasmáticos de HAM de 1.0 a 4.0 ng/ml, valores plasmáticos basales de FSH en el tercer día del ciclo < 15 IU/l, ciclos menstruales regulares y normales (de entre 25 y 33 días), valores normales de la hormona estimulante de tiroides y de prolactina, cavidad uterina normal (evaluada por histeroscopia, ecohisterografía o ecografía en tres dimensiones) y con ambos ovarios presentes.  

Fueron excluidas las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos, endometriosis grave (estadios III o IV), antecedentes de cirugía de ovarios o quistes en los ovarios, las tratadas con anticonceptivos hormonales en los últimos 3 meses y aquellas con enfermedades metabólicas o endocrinas conocidas.

Las mujeres incluidas recibieron estimulación ovárica controlada luego del uso de acetato de buserelina (agonista de GnRH) entre el día 21 del ciclo previo y el día de la administración de gonadotropina coriónica humana (HCG) recombinante humana. Se aplicaron inyecciones diarias de FSH a partir de al menos 12 días después de la regulación en menos de la hipófisis mediante la buserelina; se constató la supresión ovárica mediante la visualización del endometrio (fino) y los niveles de estradiol (bajos).

Tres parejas fueron excluidas por diversas causas; finalmente, se incluyeron en el análisis 191 parejas. En el grupo control, 99 mujeres recibieron dosis iniciales de FSH calculadas de acuerdo con su edad, mientras que las participantes restantes fueron tratadas según el nomograma, basado en la edad y los niveles de HAM y FSH basal. En ambos grupos se mantuvieron estas dosis hasta el primer control ecográfico folicular (día 5 o 6 de la estimulación) y, luego, las dosis se mantuvieron estables, se aumentaron o redujeron según la respuesta observada. La maduración de los ovocitos se desencadenó mediante inyecciones de 250 µg de HCG por vía subcutánea luego de detectar > 3 folículos con un diámetro > 17 mm. La cancelación del ciclo se consideró, antes de la administración de HCG, si no se detectaban al menos 3 ovocitos > 17 mm o si se detectaban > 20 folículos > 10 mm. Luego de 36 horas se obtuvieron los ovocitos (según protocolos establecidos) y, después de 48 a 120 horas, se transfirieron los embriones, generalmente, al tercer día, excepto que se detectaran > 4 embriones de buena calidad, en cuyo caso se transfirieron el quinto día. El día de la obtención de los ovocitos, las mujeres comenzaron tratamiento con 600 mg de progesterona micronizada por vía vaginal, como apoyo lúteo.

Catorce días luego de la obtención de los ovocitos, el embarazo se confirmó mediante la determinación de la concentración plasmática de beta-HCG. La prueba positiva se confirmó 2 días después. Luego de 28 a 32 días de la obtención de los ovocitos se realizaron ecografías para visualizar el saco gestacional, los latidos cardíacos y obtener el diagnóstico de embarazo clínico.

Para el análisis estadístico se consideró que el número óptimo de ovocitos obtenidos era de entre 8 y 14. El criterio de valoración principal fue la proporción de mujeres con una cantidad adecuada de ovocitos recuperados. Entre los criterios secundarios se identificaron la dosis total utilizada de FSH;el tiempo de tratamiento; los niveles de estradiol, la cantidad de folículos desarrollados y embriones obtenidos en el día de la aplicacion de HCG; las tasas de fertilización, implantación, embarazos clínicos, y síndrome de sobreestimulación ovárica; y la cantidad de embriones criopreservados y la proporción de pacientes con embriones criopreservados. Se realizaron las pruebas de Fisher, de chi al cuadrado, de la t de Student y de Cohen.

Resultados

Las características basales de las mujeres fueron similares entre los grupos, incluidos la edad, el índice de masa corporal, la duración de la infertilidad, el recuento de folículos antrales y los niveles de HAM y FSH. El factor masculino fue la causa de mayor prevalencia de infertilidad en los dos grupos (56% y 57% en el grupo control y el grupo del nomograma, respectivamente), seguido por la infertilidad sin causa aparente, el factor tubario y las causas mixtas (sin diferencias entre los grupos en cuanto a la distribución).

En tratamiento se interrumpió por hiperrespuesta (21 casos) o hiporrespuesta (3 pacientes), sin diferencias entre los grupos en cuanto a la tasa de cancelación del ciclo (15% en el grupo control y 10% en grupo de nomograma). La transferencia de embriones se realizó en 151 de las 167 pacientes de las que se obtuvieron ovocitos. La tasa de pacientes con un número óptimo de ovocitos obtenidos fue de 63% en el grupo del nomograma y 42% en el grupo control (diferencia entre los grupos: 21%; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.07 a 0.35; p = 0.0037). La proporción de mujeres con menos de 8 ovocitos obtenidos, es decir, con respuesta subóptima, fue significativamente menor en el grupo del nomograma frente al grupo control (26% frente 40%, respectivamente; diferencia entre los grupos: 14%; IC 95%: 0.01 a 0.28; p = 0.040). Lo mismo sucedió en las mujeres en las que se obtuvieron más de 14 ovocitos (11% frente a 17%; diferencia entre los grupos: 6%, no significativa; IC 95%: -0.05 a 0.15; p = 0.328).

En el grupo del nomograma, la media de la dosis inicial de FSH fue mayor en comparación con el grupo control (p = 0.001), mientras que no se hallaron diferencias entre los grupos en cuanto a la media de las UI totales de FSH administradas por ciclo. En el grupo control, el 57% y 43% de las pacientes recibieron dosis iniciales de 150 UI y 225 UI, en ese orden, mientras que en el grupo del nomograma, el 48% de las mujeres fue asignado a 225 UI y el resto, a 125 UI a 212.5 UI diarias. El 73% y 61% de las mujeres tratadas con dosis fijas o personalizadas de FSH, respectivamente, requirieron el ajuste de las dosis durante la estimulación (p = 0.01). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la concentración plasmática de estradiol o de progesterona, el número de folículos que crecieron > 11 mm, el número de folículos grandes (> 17 mm) en el día de la administración de HCG, la dosis total de FSH utilizada o la duración del tratamiento. Tampoco hubo diferencias en la media del número de ovocitos maduros y recuperados o el porcentaje de ovocitos maduros, las tasas de fertilización e implantación y las tasas de embarazo clínico. El porcentaje de parejas con al menos un embrión criopreservado fue similar entre los grupos (28.9% y 20.2% en el grupo del nomograma y el grupo control, respectivamente), así como la media de embriones congelados por paciente. No se identificaron casos de síndrome de hiperestimulación ovárica moderado o grave.

Discusión y conclusiones

En el presente estudio se observó que la personalización de la dosis inicial de FSH, en mujeres con reserva ovárica normal al momento de su primer ciclo de FIV, se asoció con una tasa significativamente mayor de respuesta ovárica óptima en comparación con la estrategia tradicional de dosificación según la edad.

Este estudio es la primera validación externa de un nomograma diseñado de acuerdo con la edad de la mujer y los valores de HAM y FSH para calcular la dosis óptima inicial de FSH para la estimulación ovárica controlada. También se verificó que el uso de una herramienta objetiva para seleccionar la dosis de la estimulación se asoció con el aumento de la proporción de mujeres con respuesta ovárica óptima: del 63% frente a 42% en las mujeres tratadas solo según la edad (p = 0.0037). Se detectó hiporrespuesta o hiperrespuesta en una proporción menor de mujeres del grupo del nomograma en comparación con el grupo control.

Una limitación del presente estudio fue la selección de la dosis inicial de FSH en el grupo control únicamente con base en la edad, dado que en la práctica clínica los médicos suelen basarse en otros criterios. Otras limitaciones comprendieron el caracter unicéntrico del estudio y la exclusión de mujeres con reservva ovárica anormal.Se requieren más trabajos con criterios de inclusión más amplios para obtener resultados más generalizables.

Los autores concluyeron que el nomograma, que incluye la edad y los niveles plasmáticos de HAM y FSH, es útil y fácil de aplicar para personalizar la dosis inicial en la estimulación ovárica controlada y optimiza los resultados del tratamiento en muchas pacientes con infertilidad.