Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una limitación persistente al flujo aéreo, que no es completamente reversible, y su gravedad depende de las exacerbaciones, la disnea de esfuerzo, el empeoramiento de los síntomas y el deterioro de la salud. La broncodilatación dual en dosis fijas con agonistas beta 2 de acción prolongada (ABAP) y los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (AMAP) constituye una de las opciones terapéuticas más utilizadas en pacientes con una gran carga sintomática, debido a que probaron ser más eficaces que el tratamiento estándar con monoterapia con AMAP o las combinaciones con ABAP y corticoides inhalatorios (CI). Las combinaciones ABAP/AMAP con indacaterol/glicopirronio (IND/GLI) demostraron producir una mejoría significativa en la función pulmonar, la disnea, la calidad de vida y las tasas de exacerbación, en comparación con el AMAP tiotropio (TIO) y la combinación del ABAP salmeterol y el CI fluticasona (SFC) en personas con EPOC. La mayoría de los ensayos clínicos llevados a cabo para evaluar los efectos de los tratamientos en la EPOC utilizaron criterios de valoración referidos a la mejoría en los parámetros clínicos o espirométricos. El deterioro en la función pulmonar, el estado de salud y la frecuencia de exacerbaciones son predictores del empeoramiento de la EPOC y la mortalidad y todos ellos son criterios de valoración importantes que pueden reflejar el impacto de los tratamientos para evitar la progresión de la enfermedad. De hecho, la evitación de la progresión de la enfermedad es el objetivo principal del tratamiento de la EPOC. Los autores consideran que la utilización de criterios de valoración compuestos que evalúen los efectos de los tratamientos sobre los síntomas y exacerbaciones de la EPOC, el estado de salud y la calidad de vida, no solo de la función pulmonar, pueden ser más sensibles que los criterios de valoración individuales. Los autores analizaron los datos de estudios clínicos aleatorizados de gran tamaño del programa IND/GLI (IGNITE) que describió los efectos de esta combinación en comparación con TIO y SFC sobre el riesgo de deterioro clínicamente importante en pacientes con EPOC. El objetivo fue demostrar que los beneficios de la combinación IND/GLI fueron notorios, en relación con la prevención del deterioro de la enfermedad.

Materiales y métodos

Para el análisis se utilizaron los datos de 3 estudios grandes, multicéntricos, aleatorizados y de fase III que fueron parte del programa IGNITE. La duración de cada investigación fue de 26 semanas. Participaron pacientes con EPOC moderada a grave. El ensayo SHINE comparó la eficacia y seguridad de la terapia broncodilatadora dual IND/GLI con la monoterapia con AMAP o ABAP, mientras que los estudios ILLUMINATE y LANTERN compararon la combinación IND/GLI con la combinación ABAP/CI (SFC). En el ensayo SHINE, los pacientes se aleatorizaron en una relación (2:2:2:2:1) para recibir IND/GLI 110/50 μg/día, IND 150 μg/día, GLI 50 μg/día, TIO 18 μg/día, o placebo. Tanto en los estudios LANTERN como ILLUMINATE, los pacientes se aleatorizaron en una relación 1:1 a IND/GLI 110/50 μg/día o SFC 50/500 μg dos veces por día. Dado que las poblaciones de los últimos 2 ensayos fueron similares y el comparador fue el mismo, se combinaron los datos de estas últimas investigaciones con el fin de mejorar el poder estadístico del análisis.

En el estudio SHINE los participantes tuvieron más de 40 años y un diagnóstico de EPOC moderado a grave según los criterios de las normas Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁) luego del broncodilatador de un 30% o más pero menor del 80% del valor predicho y un índice VEF₁/capacidad vital forzada (CVF) luego del broncodilatador inferior a 0.7. En los ensayos LANTERN/ILLUMINATE, los participantes tuvieron 40 años o más y fueron fumadores actuales o ex fumadores con antecedentes de haber fumado por lo menos 10 paquetes por año, con un VEF₁ luego del broncodilatdor entre el 40% y el 80% del valor predicho o un 30% a un 80% del predicho (LANTERN) y un índice VEF₁/CVF luego del broncodilatador inferior a 0.7. Los criterios de exclusión en el ensayo SHINE fueron: las exacerbaciones de EPOC que requirieron tratamiento con antibióticos, corticoides sistémicos (orales o intravenosos) o la internación dentro de las 6 semanas antes de la pesquisa o durante esta o una infección respiratoria dentro de las 4 semanas de la pesquisa. En las otras 2 investigaciones se excluyeron a los pacientes con cualquier exacerbación (ILLUMINATE) o con 2 o más exacerbaciones (LANTERN) que requirieron tratamiento con antibióticos o corticoides orales o internación en el año previo a la pesquisa o durante el período de preinclusión.

El riesgo de un primer deterioro clínicamente importante o sostenido se evaluó según 2 definiciones que se basaron en la inversa de las diferencias clínicamente importantes mínimas (DCLM) para la mejoría de cada una de las variables del criterio de valoración combinado. La definición 1 (D1) de deterioro clínicamente importante comprendió una disminución de 100 ml o más en el VEF₁, un incremento en 4 unidades o más en el puntaje del cuestionario St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) y una exacerbación moderada a grave de la EPOC ocurrida luego de la priemra dosis del medicamento en estudio. En la definición 2 (D2), en lugar del VEF₁ se utilizó el índice de transición de disnea (incremento en 1 unidad o más con respecto al valor basal), mientras se mantuvieron los criterios de la D1 referidos al SGRQ y las exacerbaciones. El deterioro se consideró como sostenido si se constataba en dos visitas consecutivas con al menos 4 semanas de diferencia o en el 50% o más de los controles. Se documentó el tiempo hasta el deterioro clínicamente importante.

Las comparaciones estadísticas de la combinación IND/GLI contra TIO (estudio SHINE) y de IND/GLI contra SFC (LANTERN/ILLUMINATE) se realizaron para el deterioro clínicamente importante y sostenido con la utilización de D1 y D2. Se utilizaron las curvas de Kaplan-Meier para determinar el tiempo hasta el deterioro clínicamente importante y el deterioro clínicamente importante sostenido, mientras que los hazard ratios (HR), con los intervalos de confianza del 95% (IC) y los valores de p se analizaron con el modelo de riesgo proporcional de Cox. Se realizaron análisis de subgrupos. Los subgrupos de basaron en el sexo, la edad (< 65 años contra 65 años o más), gravedad basal de la EPOC (moderada, grave o muy grave), hábito de fumar (exfumadores frente a fumadores actuales) y recuento basal de eosinófilos (< 300 células/µl contra 300 células/µl o más).

Resultados

Las poblaciones analizadas comprendieron 954 pacientes del estudio SHINE y 1263 de los ensayos LANTERN/ILLUMINATE. En ambas poblaciones las características demográficas y basales fueron similares. En el estudio SHINE la mayoría de los pacientes tuvo EPOC moderada, mientras que en las investigaciones LANTERN/ILLUMINATE la mayoría de los participantes fue de sexo masculino, exfumadores, sin exacerbaciones en los últimos 12 meses.

De los datos del ensayo SHINE se desprende que la incidencia de un primer deterioro clínicamente importante fue comparativamente inferior en el grupo de IND/GLI con respecto al grupo de TIO (47% contra 59%, respectivamente). Con la utilización de la D1 se observó que el empleo de IND/GLI redujo significativamente el riesgo, tanto de un primer deterioro clínicamente importante como de uno sostenido, en comparación con TIO (HR: 0.72, IC 95%: 0.61 a 0.86, p = 0.0003, y HR: 0.73, IC 95%: 0.61 a 0.89, p = 0.0013, respectivamente). La combinación de IND/GLI, con respecto al tratamiento con TIO, demoró el tiempo hasta el primer deterioro clínicamente importante en 68 días (mediana hasta el primer deterioro clínico 117 y 185 días, respectivamente). Cuando se utilizó la D2, la incidencia de un primer deterioro clínicamente importante también fue comparativamente inferior en el grupo de IND/GLI en comparación con el grupo de TIO (33% contra 39%). Con la D2, la combinación de IND/GLI redujo significativamente el riesgo de un primer deterioro clínicamente importante en comparación con TIO (HR: 0.80, IC 95%: 0.64 a 0.99, p = 0.0359), pero no con el deterioro clínicamente importante sostenido (HR: 0.85, IC 95%: 0.66 a 1.10], p = 0.2208). No se estimaron los tiempos hasta el primer deterioro clínicamente importante para los grupos terapéuticos.

En los estudios LANTERN/ILLUMINATE el porcentaje de pacientes que experimentó un primer deterioro clínicamente importante fue inferior en el grupo de IND/GLI, en comparación con el grupo de SFC (38% contra 50%, respectivamente). Cuando se utilizó la D1, la combinación de IND/GLI redujo significativamente el riesgo, tanto de un primer episodio de deterioro clínicamente importante como de uno sostenido, en comparación con SFC (HR: 0.67, IC 95%: 0.57 a 0.80 y HR: 0.63, IC 95%: 0.52 a 0.77], p < 0.0001 para ambos). Cuando se utilizó la D2, la incidencia de un primer episodio de deterioro clínicamente importante también fue comparativamente inferior en el grupo de IND/GLI con respecto al grupo de SFC, tanto para el primer deterioro clínicamente importante (32% contra 40%) como para el sostenido (23% contra 30%). Con esta definición, la combinación de IND/GLI también redujo significativamente el riesgo del primer deterioro clínicamente importante, así como del sostenido comparado con SFC (HR: 0.73, IC 95%: 0.61 a 0.88, p = 0.0010 y HR: 0.72, IC 95%: 0.58 a 0.90, p = 0.0036, respectivamente). No se estimó la mediana del tiempo hasta el primer episodio de deterioro clínicamente importante para los grupos terapéuticos.

Los análisis de subgrupos fueron congruentes con los resultados globales. En el ensayo SHINE, el riesgo tanto para un primer episodio de deterioro clínicamente importante como sostenido fue inferior con la combinación de IND/GLI, en comparación con TIO en todos los subgrupos, excepto para las mujeres cuando se utilizó la D1. En los ensayos LANTERN/ILLUMINATE, con cualquier definición utilizada, la combinación de IND/GLI redujo el riesgo tanto de un primer episodio de deterioro clínicamente importante como sostenido en todos los subgrupos, excepto en aquellos con un alto recuento de eosinófilos a nivel basal, aunque hubo una gran variabilidad en los datos.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su investigación demostraron que en los pacientes con EPOC moderada a grave, la terapia broncodilatadora dual con IND/GLI disminuyó significativamente el riesgo de un primer episodio de deterioro clínicamente importante, en comparación con la monoterapia con AMAP (TIO) como con la combinación de un ABAP con un CI (SFC). Este efecto se constató con ambas definiciones de deterioro clínicamente importante. Cuando se utilizó la D2, también se observó una reducción en el deterioro clínicamente importante sostenido con la combinación IND/GLI con respecto a ambos comparadores, mientras que cuando se utilizó la D2, la ventaja de la combinación se mantuvo con respecto a SFC, pero no para TIO. Los análisis de subgrupos confirmaron los hallazgos globales, excepto por la leve discrepancia en cuanto el sexo en la comparación con TIO y la relativamente alta variabilidad en los datos en los subgrupos de pacientes con un recuento de eosinófilos aumentado a nivel basal.

Los autores recuerdan que la EPOC es una enfermedad usualmente progresiva, algunos pacientes no responden al tratamiento y en estos casos es importante la evaluación de terapias que eviten el empeoramiento de esta afección o logren mantener la estabilidad. La utilización del criterio de valoración combinado de deterioro clínicamente importante permite comparar diferentes tratamientos activos, dado que mide el deterioro relativo de la enfermedad luego de una intervención y tiene utilidad en los ensayos clínicos para monitorizar el empeoramiento de la enfermedad. Además, a diferencia de los criterios de mejoría que se emplean en la mayoría de los estudios, la utilización de un criterio de valoración como el deterioro clínicamente importante, que mide el empeoramiento de la enfermedad, facilitaría la identificación de los tratamientos que eviten el empeoramiento de la afección o logren mantener la estabilidad. La validación del deterioro clínicamente importante como criterio de valoración se realizó en un análisis post hoc publicado en 2016 de 2 estudios de 3 años de duración (TORCH y ECLIPSE) en los cuales la función pulmonar, el estado de salud, el riesgo de exacerbación y la mortalidad fueron significativamente peores en los pacientes que presentaron un deterioro clínicamente importante temprano (en los 6 a 12 meses de seguimiento). Los datos de este análisis y de otros realizados, así como de otras áreas terapéuticas, indican que la utilización de un índice combinado puede ser más sensible para detectar los beneficios terapéuticos que la utilización de un único parámetro como el VEF₁. En este estudio se incluyeron 2 definiciones de deterioro clínicamente importante para aportar sensibilidad y validación a este parámetro como criterio de valoración.

Entre las limitaciones de la investigación se señalan la duración relativamente corta (26 semanas), que no fue diseñada para evaluar el deterioro del tratamiento; la frecuencia de exacerbaciones de los pacientes participantes de los ensayos incluidos que fue relativamente baja, por lo cual los datos podrían no ser aplicables a los pacientes con un alto riesgo de exacerbación. Además, no hay una definición universalmente aceptada de deterioro clínicamente importante y los umbrales utilizados para definir deterioro clínicamente importante se basaron en la inversa de las DCLM de los componentes de los criterios de valoración. Se desconoce si estos umbrales son válidos y es necesaria la realización de ensayos prospectivos más grandes.

En conclusión, los datos obtenidos avalan el uso del deterioro clínicamente importante como criterio de valoración para monitorizar la estabilidad de la enfermedad y el empeoramiento en pacientes con EPOC moderada a grave. La prevención del deterioro de esta afección conlleva un beneficio clínico y es una medida que puede diferenciar entre los tratamientos, y tiene, por ende, aplicación en la práctica clínica. El uso del deterioro clínicamente importante como criterio de valoración demostró que la terapia broncodilatadora dual con IND/GLI ofrece beneficios significativos con respecto a la monoterapia con AMAP o la combinación de ABAP/CI, en cuanto a la incidencia de deterioro clínicamente importante y el tiempo para su aparición, con algunos datos de una eficacia sostenida en las personas con EPOC moderada a grave. La información en conjunto avala el uso de la broncodilatación dual en las personas con EPOC moderada a grave.