Introducción y objetivos 

Se sabe que la hipertensión arterial (HTA), sumada a la presencia de dislipidemia, constituyen factores de riesgo en la patogénesis de la cardiopatía coronaria. La combinación de ambos factores implica un riesgo de enfermedad coronaria superior a la suma de los riesgos por separado. Ante el incremento de la prevalencia del riesgo combinado, se ha informado que el control integral de la presión arterial (PA) y de los valores plasmáticos de colesterol es eficaz para reducir el riesgo de futuros eventos cardiovasculares.

Sin embargo, en la práctica clínica, el número diario de comprimidos que el paciente debe ingerir se transforma en una carga que lleva a una mala observancia del tratamiento y frecuentes abandonos. Los investigadores sostienen la hipótesis que una combinación en dosis fija (CDF) de un antihipertensivo y de un hipolipemiante (estatina) podría mejorar la aceptación del tratamiento y su observancia por tiempo prolongado en pacientes con múltiples factores de riesgo, lo que daría como resultado la reducción de futuros eventos cardiovasculares.

En un estudio previo, la administración conjunta de olmesartán medoxomil (40 mg/día) y de rosuvastatina (20 mg/día) no presentó una influencia recíproca de los fármacos sobre sus perfiles farmacocinéticos, ni tampoco se registraron eventos adversos. El perfil farmacocinético de la formulación combinada no difirió significativamente de las características farmacocinéticas de ambos fármacos por separado en voluntarios sanos.

En el presente estudio de diseño factorial, multicéntrico, aleatorizado y con doble enmascaramiento, se evaluó la eficacia y la seguridad de la administración de una CDF de olmesartán medoxomil (40 mg/día) y de rosuvastatina (20 mg/día) a pacientes coreanos mayores de 20 años con dislipidemia y con HTA de leve a moderada.

Pacientes y métodos

El estudio se realizó en 25 centros médicos de Corea del Sur entre 2012 y 2013. El protocolo de investigación se elaboró en concordancia con las normativas coreanas de buenas prácticas clínicas y con la Declaración de Helsinki, y fue aprobado por los comités de ética de las diferentes instituciones. El estudio tuvo un diseño factorial, aleatorizado y con doble enmascaramiento.

Se realizó un tamizaje inicial de los candidatos, luego de firmar un consentimiento informado para participar en el estudio. Se incluyeron pacientes mayores de 20 años, con dislipidemia y con HTA esencial leve o moderada. Se excluyeron los individuos con HTA secundaria; hipersensibilidad al olmesartán o a la rosuvastatina; diabetes mellitus sin control adecuado (HbA_1c > 9% o glucemia en ayunas ≥ 160 mg/dl); infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angioplastia coronaria percutánea o angina inestable en los 6 meses previos; insuficiencia cardíaca grave; hipotiroidismo; insuficiencia renal; compromiso hepático; hipertrigliceridemia (≥ 400 mg/dl) u otra enfermedad concurrente que pudiera influenciar los resultados del estudio.

Los participantes que cumplieron los criterios de inclusión iniciaron un período de 4 semanas de cambios terapéuticos del estilo de vida, durante el cual no se administraron hipolipemiantes. En las últimas 2 semanas de ese período se suspendieron también los antihipertensivos. Al terminar dicho período se realizó la evaluación clínica y bioquímica final para definir la inclusión en el estudio.

Después de una preparación inicial de una semana, los pacientes seleccionados fueron asignados aleatoriamente a uno de los 4 grupos siguientes: grupo CDF (olmesartán medoxomil 40 mg/día y rosuvastatina 20 mg/día); grupo olmesartán (olmesartán medoxomil 40 mg/día); grupo rosuvastatina (rosuvastatina 20 mg/día); y grupo placebo. Los participantes fueron aleatorizados mediante un método de bloques estratificados, de acuerdo con los valores de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) (100 mg/dl a 130 mg/dl, 131 mg/dl a 160 mg/dl y > 160 mg/dl) y de acuerdo con la PA diastólica (PAD): 90 mm Hg a 99 mm Hg y ≥ 100mm Hg).  Los investigadores, los participantes y los coordinadores del estudio permanecieron enmascarados al grupo asignado a los pacientes hasta la finalización del estudio.

Los pacientes realizaron 5 visitas programadas durante el período del estudio: visita de tamizaje, visita inicial, visita de aleatorización, visita a las 4 semanas y visita a las 8 semanas. En cada visita se llevó a cabo un examen clínico, registro de signos vitales (PA, temperatura, pulso), análisis de laboratorio, evaluación del cumplimiento terapéutico y registro de eventos adversos. Se constató la presencia de los cuadros clínicos prefijados para discontinuar la permanencia del paciente en el estudio por razones de seguridad: hipotensión (PA sistólica [PAS] < 90 mm Hg, PAD < 60 mm Hg), HTA (PAS ≥ 180mm Hg, PAD ≥ 110 mm Hg) o resultados anormales de las pruebas de función hepática (transaminasas más de 3veces por encima del límite superior de la normalidad).

Los criterios principales de valoración a las 8 semanas fueron: determinar la superioridad del tratamiento CDF sobre el tratamiento con olmesartán medoxomil (40 mg/día) para el descenso de los valores de LDLc, y establecer la superioridad del tratamiento CDF sobre la terapia con rosuvastatina (20 mg/día) para el descenso de la PAD.

Los criterios secundarios de valoración a las 8 semanas fueron: comparar el tratamiento CDF con el tratamiento con olmesartán medoxomil (40 mg/día) para el descenso de la PAD; comparar el tratamiento CDF con el tratamiento con rosuvastatina (20 mg/día) para el descenso (en porcentaje) de los valores de LDLc; comparar el tratamiento CDF con el tratamiento con olmesartán medoxomil (40 mg/día) y rosuvastatina (20 mg/día) para el descenso (en porcentaje) del colesterol total, de los triglicéridos y de los valores de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc); evaluar el cambio en la PAD en la semana 4 y en la semana 8; determinar el porcentaje de pacientes que alcanzaron los objetivos terapéuticos predefinidos (LDLc < 160 mg/dl, < 130 mg/dl o < 100 mg/dl, según la categoría de riesgo; PA < 140/90 mm Hg o < 130/80 mm Hg para pacientes con diabetes o con enfermedad renal crónica, respectivamente). Para la evaluación de la seguridad de los tratamientos se registraron, en cada visita, los datos concernientes a los eventos adversos (comienzo, terminación, gravedad y tratamiento requerido).

Para el cálculo del tamaño muestral se consideró la hipótesis de que el tratamiento CDF era superior al olmesartán medoxomil para reducir los niveles de LDLc, y que era superior a la rosuvastatina para reducir la PAD. Se estimó una magnitud de la diferencia en las variables de interés y se tomó el mayor tamaño muestral calculado. Se fijó una relación de aleatorización de 2:1:1:1 (CDF:olmesartán:rosuvastatina:placebo) y una tasa de abandono del 20%. Con estas premisas, se calcularon 60 pacientes para el grupo CDF y 30 pacientes para cada uno de los otros grupos. Se fijó un nivel de significación de 5% y una potencia estadística del 80% para cada hipótesis individual.

Los datos de las variables continuas se informan con estadísticas descriptivas. Los grupos de tratamiento se compararon con análisis de covarianza (ANCOVA). Los datos categóricos se analizaron con un modelo de regresión logística. Se informan los intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Todos los análisis fueron bilaterales y el nivel de significación se fijó en p < 0.05.

Resultados

Se realizó la evaluación inicial a 423 individuos; se seleccionaron 183 pacientes, de los cuales 162 completaron el tratamiento. La edad de los participantes (media ± desviación estándar [DE]) fue de 61.4 ± 7.8 años y el índice de masa corporal (IMC) fue de 25.4 ± 2.7 kg/m². La PAS fue de 150.5 ± 13.5 mm Hg, la PAD fue de 92.6 ± 6.6 mm Hg, el LDLc fue de 154.5 ± 31.7 mg/dl, el HDLc fue de 50.0 ± 11.4 mg/dl, el colesterol total fue de 230.2 ± 36.3 mg/dl y los triglicéridos totales fueron de 147.7 ± 67.2 mg/dl. Los antecedentes familiares de cardiopatía coronaria prematura fueron más frecuentes en los grupos de tratamiento que en el grupo placebo (p = 0.0118). No hubo otra diferencia significativa en las características demográficas.

Los cambios porcentuales en el LDLc a las 8 semanas de tratamiento (media ± error estándar [EE]; método de los mínimos cuadrados) fueron -52.3% ± 2.8% en el grupo de CDF, -0.6% ± 3.5% en el grupo de olmesartán medoxomil y -46.9% ± 3.5% en el grupo de rosuvastatina. La diferencia entre el grupo de CDF y el grupo de olmesartán medoxomil fue estadísticamente significativa (p < 0.0001). La diferencia entre el grupo de CDF y el grupo de rosuvastatina no fue estadísticamente significativa.

La meta de tratamiento con respecto al valor del LDLc a las 8 semanas fue alcanzada por el 90.2% (55/61) de los pacientes del grupo de CDF, por el 16.7% (6/36) de los sujetos del grupo de olmesartán medoxomil, por el 86.1% (31/36) de los pacientes del grupo de rosuvastatina y por el 17.2% (5/29) de los individuos del grupo placebo. El porcentaje del grupo de CDF fue significativamente superior que el de los grupos de olmesartán medoxomil y placebo, mientras que no se encontró diferencia significativa con el grupo de rosuvastatina.

Los cambios en la PAD a las 8 semanas de tratamiento fueron -10.4 ± 1.2 mm Hg en el grupo de CDF, -8.1 ± 1.5 mm Hg en el grupo de olmesartán medoxomil, 0.1 ± 1.6 mm Hg en el grupo de rosuvastatina y 0.2 ± 1.7 mm Hg en el grupo placebo. El descenso de la PAD en el grupo de CDF fue significativamente mayor con respecto a los grupos de rosuvastatina y placebo, pero no con respecto al grupo de olmesartán medoxomil. Los cambios en la PAD a las 4 semanas y los cambios en la PAS a las 4 y a las 8 semanas fueron similares a los cambios en la PAD a las 8 semanas.

La meta de tratamiento con respecto al valor de PAD a las 8 semanas fue alcanzada por el 57.4% (35/61) de los pacientes del grupo de CDF, por el 41.7% (15/36) de los sujetos del grupo de olmesartán medoxomil, por el 11.1% (4/36) de los pacientes del grupo de rosuvastatina y por el 20.7% (6/29) de los integrantes del grupo placebo. La diferencia del grupo de CDF fue significativa con respecto a los grupos de rosuvastatina y placebo, pero no con respecto al grupo de olmesartán medoxomil.

Un total de 181 pacientes fueron incluidos en el análisis de seguridad. Cuarenta y un individuos (22.7%) presentaron eventos adversos. No hubo diferencias significativas en su incidencia entre los diferentes grupos. La mayoría de los eventos adversos fueron leves. No se informaron eventos adversos graves. Un paciente presentó un infarto de miocardio y otro sujeto tuvo una hemorragia subaracnoidea durante el estudio, pero ambos eventos fueron considerados como no relacionados con los fármacos en investigación.

Discusión y conclusiones

El presente estudio mostró que el tratamiento combinado con olmesartán medoxomil (40 mg/día) y rosuvastatina (20 mg/día) fue eficaz para lograr la reducción de la PA y de los valores de LDLc. Para la reducción del LDLc, la efectividad del tratamiento CDF no fue diferente a la efectividad de la rosuvastatina sola, mientras que, para la reducción de la PA, la efectividad del tratamiento CDF fue similar a la del olmesartán medoxomil solo. El tratamiento CDF fue, además, seguro y bien tolerado.

El olmesartán medoxomil es un bloqueante selectivo de los receptores de angiotensina II tipo 1 (BRA), con una eficacia antihipertensiva comprobada, similar a la de otros antihipertensivos, pero con un perfil superior de tolerabilidad. Varios estudios han mostrado que los BRA tienen efectos positivos sobre la hipertrofia ventricular izquierda, sobre la disfunción endotelial y sobre la ateroesclerosis, además de sus propiedades antihipertensivas. El olmesartán medoxomil tiene un comienzo de acción más rápido que el de otros BRA, lo que incrementa su eficacia. Se considera que el fármaco representa una buena opción para los pacientes con HTA leve o moderada.

Las estatinas son usualmente utilizadas para tratar la dislipidemia, especialmente en pacientes con riesgo cardiovascular elevado. La rosuvastatina es más eficaz que otras estatinas para descender los valores de LDLc y para producir cambios favorables en el perfil lipídico aterogénico. Estudios previos han mostrado que las estatinas tienen efectos directos sobre la estabilidad de la placa ateromatosa, el metabolismo del óxido nítrico, la inflamación, la función endotelial y el estrés oxidativo. Las estatinas han demostrado reducir significativamente la morbimortalidad cardiovascular en los pacientes con riesgo cardiovascular aumentado.

La interacción entre HTA y dislipidemia se produce a través del sistema renina-angiotensina. La HTA y la dislipidemia producen liberación de angiotensina II, que actúa en los receptores tipo 1; la activación de estos receptores estimula la producción de NADH-oxidasa en las células endoteliales, lo que da por resultado generación de especies reactivas del oxígeno, disfunción endotelial y disminución en la producción de óxido nítrico. Existen datos que indican que las combinaciones de BRA y estatinas mejoran la función endotelial, son ateroprotectoras y reducen la morbimortalidad cardiovascular. El tratamiento combinado con dosis fijas de olmesartán medoxomil y de rosuvastatina presenta efectos beneficiosos globales sobre la morbimortalidad cardiovascular, más allá de los efectos individuales de cada fármaco. Los autores creen, además, que el tratamiento CDF mejora la tolerabilidad y el cumplimiento terapéutico a largo plazo.

En conclusión, el tratamiento CDF con olmesartán medoxomil (40 mg/día) y con rosuvastatina (20 mg/día) es una buena opción terapéutica para los pacientes con dislipidemia e HTA, es eficaz para disminuir la morbimortalidad cardiovascular y se asocia con mejor cumplimiento terapéutico a largo plazo.